LV Lijec Vjesn Lijecnicki Vjesnik Lijec. Vjesn. 0024-3477 1849-2177 Croatian Medical Association LV-143-416 10.26800/LV-143-11-12-3 Professional paper Kliničke smjernice za dijagnozu, liječenje i praćenje bolesnica oboljelih od raka jajnika, jajovoda i potrbušnice Clinical guidelines for diagnosis, treatment and monitoring of patients with ovarian cancer, Fallopian tube cancer and primary peritoneal cancer https://orcid.org/0000-0001-6922-4019Petrić MišeBranka1MatkovićVišnja2Belac LovasićIngrid3FröbeAna46Boraska-JelavićTihana17KatićKristina2CanjkoIvana5TomićSnježana8ĆorušićAnte2BabićDamir9HallerHerman10KarelovićDeni11PerićMari12ŠundovDinka8VujićGoran2JakšićBlanka4VrdoljakEduard1 Klinika za onkologiju i radioterapiju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Splitu, Klinički bolnički centar Split, Split Klinika za ženske bolesti i porode, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, Klinički bolnički centar Zagreb, Zagreb Klinika za onkologiju i radioterapiju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Rijeci, Klinički bolnički centar Rijeka, Rijeka Klinika za onkologiju i nuklearnu medicinu, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, Klinički bolnički centar Sestre milosrdnice, Zagreb Klinika za onkologiju i radioterapiju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Osijeku, Klinički bolnički centar Osijek, Osijek Stomatološki fakultet Sveučilišta u Zagrebu, Zagreb Sveučilišni odjel zdravstvenih studija, Sveučilište u Splitu, Split Klinički zavod za patologiju, sudsku medicinu i citologiju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Splitu, Klinički bolnički centar Split, Split Klinički zavod za patologiju, sudsku medicinu i citologiju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, Klinički bolnički centar Zabreb, Zagreb Klinika za ženske bolesti i porode, Medicinski fakultet Sveučilišta u Rijeci, Klinički bolnički centar Rijeka, Rijeka Klinika za ženske bolesti i porode, Medicinski fakultet Sveučilišta u Splitu, Klinički bolnički centar Split, Split Zavod za intervencijsku i dijagnostičku radiologiju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Splitu, Klinički bolnički centar Split, Split Adresa za dopisivanje: Doc. prim. dr. sc. Branka Petrić Miše, https://orcid.org/0000-0001-6922-4019Klinika za onkologiju i radioterapiju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Splitu, KBC Split, Spinčićeva ulica 1, 21000 Split, e-pošta: brapemi@gmail.com 122021 143 11-12 416 428 2021 Croatian Medical Association This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial No Derivatives (CC BY-NC-ND) 4.0 License. SAŽETAK

Rak jajnika i jajovoda, odnosno adneksa, i primarni rak potrbušnice jest šesta po učestalosti zloćudna bolest žena i najsmrtonosniji ginekološki tumor u Hrvatskoj. Histološki je rak jajnika, jajovoda i potrbušnice najčešće epitelnog podrijetla, i to seroznog podtipa. Rjeđi su različiti neepitelni tumori jajnika kao i presadnice u jajnike. Posebnu skupinu čine karcinomi niskog zloćudnog potencijala označeni neinvazivnošću, klinički indolentnim tijekom i dobrom prognozom. Klinički su karcinomi u ranim stadijima razvoja uglavnom asimptomatski, tako da se najčešće dijagnosticiraju u kasnijim, uznapredovalim stadijima bolesti. Dijagnoza se potvrđuje patohistološkim nalazom, a iznimno nalazom citološkog bloka nakon provedene dijagnostičke obrade. O liječenju i praćenju bolesnica odlučuje multidisciplinarni tim uzimajući u obzir osobitosti bolesnice (dob, opće stanje i komorbiditete) kao i obilježja samog tumora (stadij bolesti, histološki tip i stupanj zloćudnosti tumora, status homologne rekombinacije, odnosno gena BRCA 1 i 2 kao i odgovor na prethodno liječenje i popratnu toksičnost ako se radi o povratu bolesti). Liječenje primarnog raka jajnika, jajovoda i potrbušnice temelji se na kirurškom liječenju, sistemskoj primjeni kemoterapije, imunoterapije, ciljane terapije i hormonske terapije kao i suportivno-simptomatskih mjera tijekom cijelog liječenja. Terapijski pristup se razlikuje kod rjeđih neepitelnih histoloških tipova ovih tumora jer se češće dijagnosticiraju u ranim stadijima bolesti, imaju indolentniji tijek, drugačiju biologiju bolesti kao i osjetljivost na sistemsko liječenje. U tekstu koji slijedi predstavljene su obnovljene i nadopunjene kliničke upute s ciljem standardizacije postupaka i kriterija postavljanja dijagnoze, liječenja te praćenja bolesnica s rakom jajnika, jajovoda i potrbušnice u Hrvatskoj. Prvo izdanje smjernica za dijagnozu, liječenje i praćenje bolesnica s rakom jajnika objavljeno je 2013. godine.1

 SUMMARY

Ovarian and fallopian tube cancer, i.e., adnexal tumours, and primary peritoneal cancer is the sixth most common female cancer and the deadliest gynecologic tumor in Croatia. Hystologically, these tumors are most commonly of epithelial origin, a serous subtype. Less common are various non-epithelial ovarian malignancies, as well as ovarian metastases. A special group consists of epithelial carcinomas of low malignant potential characterized by non-invasiveness, clinically indolent course, and good prognosis. Clinically, these cancers are generally asymptomatic in early stages, and therefore usually diagnosed in later, advanced stages. The diagnosis is confirmed by pathological examination, or exceptionally by cell block cytology finding after the completion of diagnostic procedures. Multidisciplinary team makes treatment and follow-up decisions, taking into account patients’ (age, general condition, and comorbidities) and tumor characteristics (stage of disease, histological type and grade, homologous recombination status or BRCA gene 1 and 2 status, as well as the response and toxicity to previous treatment in case of relapse). The treatment of primary ovarian, fallopian tube, and peritoneal cancer is based on surgical procedures, systemic administration of chemotherapy, immunotherapy, targeted therapy and hormone therapy, as well as symptomatic-supportive measures throughout the whole treatment. Treatment approach differs in less frequent non-epithelial histological types of these tumors because they are commonly diagnosed in early stages of the disease, have a more indolent course, different disease biology and sensitivity to systemic treatment. The following text presents the updated and supplemented clinical guidelines in order to standardize procedures and criteria for diagnosis, management, treatment and monitoring of patients with ovarian, fallopian tube, and primary peritoneal cancer in Croatia. The first edition of the guidelines for diagnosis, treatment and monitoring of patients with ovarian cancer was published in 2013.1

 Deskriptori EPITELNI KARCINOM JAJNIKA – dijagnoza, patologija, liječenjeTUMORI JAJNIKA – dijagnoza, patologija, liječenjeTUMORI JAJOVODA – dijagnoza, patologija, liječenjeTUMORI POTRBUŠNICE – dijagnoza, patologija, liječenjePRAĆENJE BOLESNIKASMJERNICE – standardiHRVATSKA Descriptors CARCINOMA, OVARIAN EPITHELIAL – diagnosis, pathology, therapyOVARIAN NEOPLASMS – diagnosis, pathology, therapyFALLOPIAN TUBE NEOPLASMS – diagnosis, pathology, therapyPERITONEAL NEOPLASMS – diagnosis, pathology, therapyAFTERCAREPRACTICE GUIDELINES AS TOPIC – standardsCROATIA Incidencija

Incidencija raka jajnika i jajovoda 2017. godine u Hrvatskoj iznosila je 21, a drugih nespecificiranih ginekoloških sijela 3,2 na 100.000 žena. (2) Te godine oboljelo je 449 žena, a umrlo 330 žena od raka jajnika i jajovoda odnosno adneksa u Hrvatskoj. (2) Rak jajnika i jajovoda odnosno adneksa na 6. je mjestu po učestalosti zloćudnih bolesti u žena u Hrvatskoj (4%) te prvi po smrtnosti od ginekoloških tumora. (2)

 Dijagnoza

Postavlja se na temelju patohistološke potvrde bolesti najčešće tijekom dijagnostičko-terapijskog operativnog zahvata (laparotomija, laparoskopija). (3) Dijagnoza raka jajnika, jajovoda i potrbušnice može se postaviti na temelju biopsije tumora pod kontrolom UZV-a (ultrazvuka) / MSCT-a (višeslojne kompjutorizirane tomografije) širokom iglom, citološke dijagnoze (citološka analiza ascitesa/pleuralnog izljeva u vidu citološkog bloka, citološka analiza materijala dobivenog aspiracijom limfnog čvora tankom iglom) kada su u suglasju s tom dijagnozom nalazi kliničke, biokemijske (tumorski biljezi) i radiološke obrade, odnosno kada se zbog proširenosti bolesti (stadij IV) i općeg stanja bolesnice (prema procjeni MDT-a da bolesnica nije kandidat za operativno temeljenu dijagnostiku) takav način dijagnostike definira kao optimalan. (3)

 Patologija

Većinu, oko 90% primarnih zloćudnih tumora jajnika, jajovoda i potrbušnice čine tumori podrijetla pokrovnog epitela – karcinomi. Riječ je o heterogenoj bolesti koja se razlikuje po epidemiologiji, genetskim čimbenicima rizika, prekursorskim lezijama, molekularnim osobitostima, osjetljivosti na sistemsko liječenje i prognozi. Dijagnostički postupci, način liječenja i praćenja navedenih karcinoma razlikuju se od neepitelnih tumora podrijetla zametnih stanica i stanica strome spolnog tračka koji čine manje od 10% tumora jajnika. (4, 5) Najčešći podtip karcinoma jajnika jest serozni karcinom jajnika visokog gradusa. Rjeđi su serozni karcinom jajnika niskog gradusa, mucinozni, endometrioidni i karcinom svijetlih stanica, te vrlo rijetki karcinosarkomi i seromucinozni karcinomi. (4, 5) Oko 50% bolesnica sa seroznim karcinomom jajnika, jajovoda i potrbušnice visokog stupnja zloćudnosti ima defekt homologne rekombinacije. Najčešći razlog tomu su mutacije gena BRCA (Breast Cancer) 1 i/ili 2. (6, 7) Oko 20% bolesnica sa seroznim karcinomom jajnika, jajovoda i potrbušnice visokog stupnja zloćudnosti ima mutaciju gena BRCA 1 i/ili 2, i zbog toga izrazitu osjetljivost na spojeve platine i inhibitore PARP, tako da bi bolesnice s tim podtipom karcinoma trebalo testirati na spomenute gene (I, A). (6, 7) Granično maligni tumori jajnika (borderline tumori) jesu tumori niskog zloćudnog potencijala, karakterizirani proliferacijom epitela s blažim citološkim atipijama, bez stromalne invazije pa ih označava klinički indolentan tijek i dobra prognoza. (4, 5)

Postoperativni patološki nalaz treba biti strukturirano napisan i sadržavati informacije o: tipu kirurškog zahvata, integritetu uzorka, smještaju tumora, kapsuli jajnika (intaktna, rupturirana) i serozi jajovoda, nalazu tumora na površini jajnika i/ili jajovoda, veličini tumora, histološkom tipu tumora, histološkom gradusu tumora, postojanju implantata (vrijedi samo za serozne i seromucinozne borderline tumore), zahvaćenosti drugih tkiva i/ili organa (specificirati lokaciju i veličinu peritonealnih tumorskih depozita), odgovoru tumora na neoadjuvantno liječenje zasnovanom na pregledu omentuma (primjenjivo za serozne karcinome visokoga gradusa), statusu limfnih čvorova (lokacija, broj s presadnicama/broj izoliranih, navesti veličinu najvećeg tumorskog depozita), statusu hormonskih receptora (ER) (III, B) (Razina dokaza i stupanj preporuke – Dodatak 1), statusu BRCA 1 i 2 (I, A) te statusu homologne rekombinacije (III, A) kod bolesnica sa seroznim tumorima visokog stupnja zloćudnosti stadija III–IV te statusu MSI kod endometrioidnih i svijetlostaničnih karcinoma jajnika. (8, 9) Patološki nalaz treba dopuniti citološkom analizom ascitesa ili ispirka potrbušnice.

 Dijagnostički postupci u bolesnica s rakom jajnika, jajovoda i potrbušnice

Dijagnostički postupci koji su potrebni za postavljanje dijagnoze i stadija bolesti jesu: anamneza i fizikalni pregled, ginekološki pregled, transvaginalni / transabdominalni ultrazvuk (10), kompletna krvna slika (KKS), diferencijalna krvna slika (DKS), biokemijske pretrage krvi, tumorski biljezi: karcinomski antigen 125 (CA 125), beta humani korionski gonadotropin (β-hCG), alfa fetoprotein (AFP), laktat dehidrogenaza (LDH), inhibin (10-12), UZV i MSCT trbuha i zdjelice (13, 14), radiološka snimka (RTG) torakalnih organa, odnosno MSCT torakalnih organa u slučaju suspektnog RTG-nalaza ili kliničke simptomatologije. Magnetska rezonancija (MR) zdjelice ili pozitronska emisijska tomografija (PET) nisu rutinske dijagnostičke pretrage. Koriste se ako prethodno navedena slikovna dijagnostika nije dostatna, odnosno dovoljno jasna (V, B). (15) U dijagnostičke postupke spadaju citološka punkcija patološki povećanih i/ili UZ suspektnih perifernih limfnih čvorova, ascitesa, pleuralnog izljeva, kao i kirurško definiranje stadija bolesti (stupnja proširenosti, stupnjevanje) u skladu sa stupnjevanjem FIGO (franc. Federation Internationale de Gynecologie et d´Obstetrique) koje detaljno utvrđuje proširenost bolesti (Table 1). (16)

TNM and FIGO classification for cancer of ovary, fallopian tube, and peritoneum
TNM kategorije / TNM category FIGO stadiji / FIGO stage
TX Prisutnost primarnog tumora se ne može procijeniti / Primary tumor cannot be assessed
T0 Nema dokaza postojanja primarnog tumora / No evidence of primary tumor
T1 I Tumor ograničen na jajnik/e ili jajovod/e / Tumor limited to the ovaries (one or both) or fallopian tubes
T1a IA Tumor ograničen na jedan jajnik (kapsula intaktna) ili jajovod; bez tumora na površini jajnika ili jajovoda, bez zloćudnih stanica u ascitesu ili ispirku potrbušnice / Tumor limited to one ovary; capsule intact, no tumor on ovarian surface; no malignant cells in ascites or peritoneal washings
T1b IB Tumor ograničen na oba jajnika (kapsula intaktna) ili jajovoda; bez tumora na površini jajnika ili jajovoda; bez zloćudnih stanica u ascitesu ili ispirku potrbušnice / Tumor limited to both ovaries; capsules intact, no tumor on ovarian or fallopian tube surface; no malignant cells in ascites or peritoneal washings
T1c ICIC1IC2IC3 Tumor ograničen na jedan ili oba jajnika, s jednom od sljedećih osobitosti: / Tumor limited to one or both ovaries with any of the subcategories below:Kirurški rasap / Surgical spillRuptura kapsule prije operacije ili tumor na površini jajnika ili jajovoda / Capsule ruptured before surgery or tumor on ovarian or fallopian tube surfaceZloćudne stanice u ascitesu ili ispirku potrbušnice / Malignant cells in ascites or peritoneal washings
T2 II Tumor zahvaća jedan ili oba jajnika ili jajovoda sa širenjem na tkivo zdjelice ili primarni karcinom potrbušnice / Tumor involves one or both ovaries or fallopian tubes with pelvic extension below pelvic brim or primary peritoneal cancer
T2a IIA Širenje i/ili implantati u/na maternicu i/ili jajovod/e i/ili jajnike / Extension and/or implants on the uterus and/or tubes and/or ovaries
T2b IIB Širenje i/ili implantati na drugo tkivo zdjelice / Extension to and/or implants in other pelvic tissues
T3 III Tumor zahvaća jedan ili oba jajnika ili jajovoda ili primarni karcinom potrbušnice, s mikroskopski potvrđenim presadnicama potrbušnice izvan zdjelice i/ili presadnicama u retroperitonealnim (zdjeličnim i/ili paraaortalnim) limfnim čvorovima / Tumor involves one or both ovaries or fallopian tubes with microscopically confirmed peritoneal metastases outside the pelvis and/or retroperitoneal lymph node involvement
T3a IIIA2 Mikroskopske izvanzdjelične presadnice potrbušnice s presadnicama u retroperitonealne limfne čvorove ili bez njih / Microscopic peritoneal metastasis beyond the pelvis with or without positive retroperitoneal lymph nodes
T3b IIIB Makroskopske presadnice potrbušnice izvan zdjelice 2 cm i manje u najvećoj protežnosti s presadnicama u retroperitonealne limfne čvorove ili bez njih / Macroscopic peritoneal metastases beyond the pelvis 2 cm or less in greatest dimension with or without positive retroperitoneal lymph nodes
T3c IIIC Makroskopske presadnice potrbušnice izvan zdjelice veće od 2 cm u najvećoj protežnosti s presadnicama u retroperitonealne limfne čvorove ili bez njih (uključuje širenje tumora na kapsulu jetre ili slezene bez parenhimnog zahvaćanja jetre i/ili slezene) / Macroscopic peritoneal metastases beyond the pelvis >2 cm in greatest dimension including extension to liver capsule or spleen without parenchymal involvement of those organs and with or without positive retroperitoneal lymph nodes
Udaljene presadnice (M) / Distant metastases
M0 Bez udaljenih presadnica / No distant metastasis
M1 IV Udaljene presadnice, uključujući citološki pozitivan pleuralni izljev, presadnice u organe izvan trbuha (uključujući preponske limfne čvorove i limfne čvorove izvan trbušne šupljine) i transmuralno zahvaćanje crijeva / Distant metastases including cytology-positive pleural effusion; liver or splenic parenchymal involvement; extra-abdominal organ involvement including inguinal lymph nodes; transmural intestinal involvement
M1a IVA Citološki pozitivan pleuralni izljev / Pleural effusion with positive cytology
M1b IVB Parenhimne presadnice jetre i/ili slezene, presadnice u organe izvan trbuha (uključujući preponske limfne čvorove i limfne čvorove izvan trbušne šupljine), transmuralno zahvaćanje crijeva / Liver or splenic parenchymal metastases; metastasesto extra-abdominal organs (including inguinal lymph nodes and lymph nodes outside the abdominal cavity); transmural involvement of intestine
Regionalni limfni čvorovi (N) / Regional lymph nodes
NX Status limfnih čvorova ne može se procijeniti / Regional lymph nodes cannot be assessed
N0 Regionalni limfni čvorovi nisu zahvaćeni / No regional lymph node metastasis
N0(i+) Izolirane tumorske stanice u regionalnom limfnom čvoru/čvorovima ne veće od 0,2 mm / Isolated tumor cells in regional lymph node(s) ≤0.2 mm
N1 IIIA1 Histološki potvrđene presadnice samo u retroperitonealnim limfnim čvorovima (zdjelični i/ili paraaortalni) / Positive (histologically confirmed) retroperitoneal lymph nodes
N1a IIIAIi Presadnice ≤10 mm u najvećoj protežnosti / Metastases ≤10 mm in greatest dimension
N1b IIIAIii Presadnice > 10 mm u najvećoj protežnosti / Metastases more than 10 mm in greatest dimension

Kirurška procjena stupnja proširenosti bolesti zahtijeva laparotomiju i pažljiv pregled cijele trbušne šupljine (V, B). (17) Također, procjena stupnja proširenosti bolesti može se napraviti i laparoskopski (optimalan pristup kod bolesti kojima je slikovnom dijagnostikom definiran granično operabilan tumor), s ciljem definicije mogućnosti provođenja primarne citoredukcije pri incijalnoj prezentaciji bolesti, odnosno definiranja potrebe za neoadjuvantnim liječenjem. Sastoji se od totalne abdominalne histerektomije (TAH) i bilateralne salpingo-ooforektomije (BSO), biopsije potrbušnice, ošita, parakoličnih prostora, zdjelične potrbušnice, kompletne ili selektivne zdjelične i paraaortalne limfadenektomije, infrakolične omentektomije, ispirka trbušne šupljine s određenih regija (područja ošita, desne i lijeve strane trbušne šupljine i zdjelice), te apendektomije kod mucinoznih tumora. (17, 18) S ciljem optimalne kirurške citoredukcije u obzir dolaze i radikalniji postupci: radikalna disekcija organa zdjelice, resekcija crijeva, splenektomija, resekcija jetre, kolecistektomija, parcijalna gastrektomija i cistektomija, distalna pankreatektomija te drugi zahvati po procjeni operatera. (17) Kompletna disekcija klinički urednih retroperitonealnih limfnih čvorova u sklopu kirurškog stupnjevanja bolesti kod uznapredovalog karcinoma jajnika (FIGO stadiji III, IV), kod kojih je postignuta optimalna citoredukcija, nije pokazala dobit u preživljenju, a povećala je postoperativni morbiditet, pa se u navedenim okolnostima može izbjeći (V, B). (19) Kirurški stupnjevanje neepitelnih tumora jajnika ne zahtijeva rutinsku kompletnu limfadenektomiju, već samo disekciju povećanih limfnih čvorova. (20, 21) U izabranih bolesnica mlađe životne dobi s ranim stadijem karcinoma jajnika, a koje žele zadržati fertilitet, može se napraviti i unilateralna salpingo-ooforektomija bez histerektomije, ali je i dalje nužno kompletno kirurško stupnjevanje; nakon poroda se može napraviti abdominalna histerektomija i kontralateralna salpingo-ooforektomija (IV, B). (22, 23) Mladim bolesnicama, posebno adolescenticama s tumorima zametnih stanica i stromalnim tumorima spolnog tračka jajnika koje žele zadržati plodnost, a tumor je ograničen samo na jedan jajnik, savjetuje se učiniti unilateralnu ooforektomiju, bez histerektomije i rutinskih biopsija kontralateralnog jajnika ukoliko je on makroskopski uredan. (24)

 Liječenje raka jajnika

Odluka o liječenju i praćenju bolesnica donosi se na multidisciplinarnom timu uvažavajući osobitosti bolesnice (dob, opće stanje, komorbiditete) te obilježja samog tumora (stadij bolesti, histološki tip i gradus tumora, status homologne rekombinacije, odnosno status gena BRCA kao i odgovor i popratnu toksičnost na prethodno liječenje ako se radi o povratu bolesti). Principi liječenja primarnog karcinoma jajnika, jajovoda i potrbušnice su identični. Rjeđi histološki tipovi raka jajnika (tumori zametnih stanica i stanica spolnog tračka – specijalizirane strome jajnika) češće se dijagnosticiraju u ranim stadijima bolesti, imaju indolentniji tijek i različitu biologiju bolesti te se terapijske opcije razlikuju od onih pokrovnog epitela jajnika.

 Liječenje raka pokrovnog epitela jajnika Prvolinijsko liječenje ranog stadija bolesti, FIGO I

Primarno liječenje ranog karcinoma jajnika i jajovoda jest maksimalna citoredukcija tumora i potpuno kirurško stupnjevanje s ciljem određivanja točnog stupnja proširenosti bolesti i kompletne, R0 resekcije tumora. (25) Adjuvantna kemoterapija se ne savjetuje kod ranog stadija karcinoma jajnika s niskim rizikom povrata bolesti. Tumori niskog rizika povrata bolesti su: FIGO IA serozni karcinom, niskog gradusa i FIGO IA dobro i srednje diferencirani endometrioidni i mucinozni karcinom (gradus 1 i 2) (II, A). (7, 26, 27) U određenoj skupini bolesnica s ranim karcinomom jajnika (karcinom svijetlih stanica FIGO IA/IB, endometrioidni i mucinozni karcinom FIGO IB gradusa 1 i 2, serozni karcinom FIGO IB niskog gradusa) dobrobit adjuvantne kemoterapije je upitna pa se savjetuje individualni pristup za svaku bolesnicu (individualna procjena odnosa koristi i štete od ordinirane sistemne terapije) (III, C). (7, 26, 27) Adjuvantna kemoterapija je indicirana kod bolesnica s visokim rizikom povrata bolesti, odnosno slabo diferenciranim karcinomima jajnika i jajovoda FIGO IC (gradus 3) neovisno o histološkom podtipu. (7, 26, 28, 29) Indicirana je adjuvantna kemoterapija temeljena na platini (preferencijalno kombinacija cisplatina ili karboplatina s paklitakselom) kroz 3–6 ciklusa (II, A) ili monokemoterapija karboplatinom, 6 ciklusa (I, A). Za serozne karcinome visokog gradusa kao i za karcinome FIGO stadija IC neovisno o histološkom podtipu, savjetuje se 6 ciklusa kemoterapije (I, A). (7, 28-31)

 Prvolinijsko liječenje uznapredovalih stadija bolesti, FIGO II – IV

Primarno liječenje uznapredovalog karcinoma jajnika, jajovoda i potrbušnice jest maksimalna citoredukcija tumora i kirurško stupnjevanje s ciljem određivanja točnog stupnja proširenosti bolesti (I, A). Nakon toga slijedi kemoterapija temeljena na platini (I, A). Optimalni citoredukcijski zahvat definira se kao potpuno odstranjenje svih vidljivih tumorskih promjena (R0 resekcija). Takav zahvat rezultira boljim ukupnim preživljenjem i predstavlja neovisan prognostički čimbenik za uznapredovali karcinom jajnika, jajovoda i potrbušnice (IV, A). (7, 17, 32, 33) Optimalna citoredukcija ponekad nije moguća zbog jako proširene bolesti (difuzna infiltracija korijena mezenterija, želuca, dvanaesterca i/ili gušterače, karcinomatoza tankog crijeva, multiple jetrene/plućne/moždane presadnice, neresektabilni limfni čvorovi) (III, A) te visoke životne dobi, lošeg općeg stanja i izražene komorbidnosti bolesnice. Zbog toga je, a s ciljem odabira optimalne strategije u liječenju za svaku bolesnicu, neobično važan detaljan predoperativni dijagnostički postupak (MSCT, MR, PET, dijagnostička laparoskopija) (III, C), njegova analiza i definiranje odluke na multidisciplinarnom timu (IV, A). (34) Kod bolesnica s uznapredovalim stadijem III (IIIB i IIIC) i stadijem IV bolesti kod kojih nije moguća optimalna citoredukcija (R0) savjetuje se primijeniti neoadjuvantnu kemoterapiju koju slijedi intervalna citoredukcija (I, A). (35-37) Intravenski kemoterapijski protokoli s trotjednom aplikacijom kombinacije karboplatina ili cisplatina s paklitakselom (TC protokol) (6 ciklusa) jesu terapijska osnovica liječenja ovih bolesnica dugi niz godina (I, A). (36) Gusta primjena kemoterapije, tzv. dose-dense kemoterapija prihvatljiva je prvolinijska terapijska opcija jer je jednako vrijedna glede preživljenja, a potencijalno bolje podnošljiva od standardne trotjedne aplikacije (I, B). (39, 40) Dodatak inhibitora angiogeneze (bevacizumaba) prvolinijskoj kemoterapiji temeljenoj na platini (TC protocol), te potom nastavak liječenja bevacizumabom u terapiji održavanja produžuje preživljenje do napredovanja bolesti i podiže stopu odgovora u liječenju bolesnica sa suboptimalnom resekcijom karcinoma jajnika, jajovoda i potrbušnice stadija III i IV koji nemaju defekt homologne rekombinacije, odnosno mutacije gena BRCA 1 i/ili 2. Terapija bevacizumabom se ordinira u trotjednim intervalima maksimalno 15 mjeseci, odnosno do progresije bolesti i/ili neprihvatljive toksičnosti (I, A). (41-43) Dodatak inhibitora PARP (olapariba, nirapariba) u terapiji održavanja nakon odgovora na prvolinijsku kemoterapiju temeljenu na platini (TC protokol) neovisno o statusu primarne/intervalne citoredukcije statistički i klinički značajno produžuje preživljenje do napredovanja bolesti kod bolesnica s uznapredovalim karcinomima jajnika, jajovoda i potrbušnice (stadija III i IV) koji imaju defekt homologne rekombinacije, odnosno mutacije gena BRCA 1 i/ili 2. Peroralna terapija olaparibom primjenjuje se dvije godine, a niraparibom tri godine (kod bolesnica s kompletnim odgovorom na liječenje), odnosno do progresije bolesti i/ili neprihvatljive toksičnosti (kod bolesnica s ostatnom bolešću) (I, A). (42, 45, 46) Intraperitonealna kemoterapija u kombinaciji s intravenskom nakon kompletne makroskopske resekcije stadija III rezultira boljim ukupnim preživljenjem u odnosu na intravensku kemoterapiju, ali često uz cijenu veće pojavnosti ozbiljne toksičnosti. Stoga, intraperitonealna kemoterapija nije standard u svakodnevnoj kliničkoj praksi u prvolinijskom liječenju uznapredovalog karcinoma jajnika, jajovoda i potrbušnice (I, A). (47, 48) Hipertermijska intraperitonealna kemoterapija (HIPEC) nije standard u svakodnevnoj kliničkoj praksi u prvolinijskom liječenju uznapredovalog karcinoma jajnika, jajovoda i potrbušnice (I, A). (49, 50)

 Liječenje povrata bolesti

Način liječenja povrata bolesti definira: razdoblje od zadnjeg ciklusa kemoterapije temeljene na platini do potvrde povrata bolesti, histološki tip tumora i stupanj diferencijacije tumora, prisutnost patogene mutacije gena BRCA 1 i/ili 2 i status homologne rekombinacije, opseg povrata bolesti kroz prisutnost/odsutnost znakova i simptoma povrata bolesti (ascites, pleuralni izljev, bol, opće stanje), vrsta, broj i učinkovitost te inducirana toksičnost prethodnih linija kemoterapije, vrsta i učinkovitost ciljane terapije (bevacizumab, inhibitori PARP), dob, opće stanje te prisutna komorbidnost bolesnice, status ostatne bolesti kod primarne/intervalne citoredukcije. (51) Kirurško liječenje povrata bolesti potrebno je razmotriti kod bolesnica s prvim recidivom kod kojih se odlukom multidisciplinarnog tima predmnijeva kompletna resekcija (R0). To su bolesnice s dugim slobodnim intervalom nakon provedenoga prvolinijskog liječenja, pozitivnim indeksom AGO (dobro opće stanje, polučena R0 kod primarne/intervalne citoredukcije, odsutnost ascitesa) te one s izoliranim operabilnim recidivom. Nakon operacije slijedi sistemsko liječenje (I, A). (52-54) Najčešći izbor liječenja povrata bolesti jest primjena sistemske kemoterapije, izbor koje najviše ovisi o vremenu proteklom od zadnjeg ciklusa kemoterapije temeljene na platini. Kemoterapija temeljena na spojevima platine osnova je liječenja povrata bolesti kod bolesnica koje su odgovorile, a potom recidivirale najranije nakon 6 mjeseci od zadnjeg ciklusa prvolinijske kemoterapije te nemaju apsolutne/relativne kontraindikacije za ponovnu primjenu soli platine. Polikemoterapija temeljena na platini (kombinacija s paklitakselom) rezultira boljim preživljenjem u usporedbi sa samom platinom (I, A). Ordinira se 6 ciklusa kemoterapije temeljene na platini, budući da daljnja ordinacija ne daje dobit, a akumulira toksičnost (V, B). (55, 56) Alternativni polikemoterapijski protokol u cilju potencijalnog smanjenja neurotoksičnosti kao specifične nuspojave kombinacije platine i paklitaksela jest kombinacija karboplatina s gemcitabinom. (56) Dodatak inhibitora angiogeneze (bevacizumaba) kod platina-osjetljivog povrata bolesti navedenoj drugolinijskoj polikemoterapiji (soli platine uz paklitaksel/gemcitabin) konkomitantno, a potom u terapiji održavanja produžava razdoblje do napredovanja bolesti i podiže stopu odgovora na liječenje (I, A). Bevacizumab se primjenjuje do progresije bolesti i/ili neprihvatljive toksičnosti (V, B). (56, 57) Terapija održavanja inhibitorima PARP (olaparib, niraparib, rukaparib) nakon odgovora na kemoterapiju temeljenu na platini, kod bolesnica s platina-osjetljivim recidivom jajnika, jajovoda i potrbušnice kod kojih postoji defekt homologne rekombinacije definiran kroz mutacije gena BRCA 1/2 i /ili gubitak heterozigotnosti (LOH) produžuje vrijeme do napredovanja bolesti i odgađa sistemno liječenje za istu (I, A). Inhibitori PARP se primjenjuju do progresije bolesti i/ili neprihvatljive toksičnosti (III, A). (58-61) Bolesnice koje ne odgovore na prvolinijsku kemoterapiju ili nakon odgovora imaju jako brz povrat bolesti nisu kandidati za kemoterapiju temeljenu na platini. Liječenje se tada sastoji od sekvencijske primjene monokemoterapije drugim citostaticima kao što su: topotekan, pegilirani liposomalni doksorubicin, etopozid, tjedni paklitaksel, docetaksel, doksorubicin, ifosfamid, gemcitabin, 5-fluorouracil, kapecitabin, vinorelbin. Liječenje se provodi do progresije bolesti, odnosno neprihvatljive toksičnosti (V, B). Kombinacija tjednog paklitaksela (preporučljiv za kombinaciju), topotekana i pegiliranog doksorubicina s bevacizumabom, konkomitantno, a potom u terapiji održavanja povećava kvalitetu života i stopu odgovora, i produžuje vrijeme do napredovanja bolesti (I, A). (62, 63) HIPEC uz citoreduktivnu kirurgiju nije prihvatljiva terapijska opcija u liječenju povrata bolesti (IV, A). (7) Hormonska terapija je indicirana kod hormon-pozitivnog (izraženi estrogenski i/ili progesteronski receptori) platina-rezistentnog povrata bolesti i to kroz primjenu tamoksifena, aromataznih inhibitora ili megastrol acetata (II, B). (64) Indicirano je rano uključivanje simptomatsko-suportivne terapije u liječenju povrata bolesti (III, A). (65) U slučaju intestinalne opstrukcije uzrokovane povratom bolesti, a ovisno o općem stanju bolesnice, opsegu i lokalizaciji povrata bolesti te odgovoru na kemoterapijsko liječenje, treba razmisliti i o palijativnom kirurškom zahvatu (V, A). (66-68)

 Praćenje bolesnica tijekom i nakon završetka onkološkog liječenja

Radi procjene odgovora na kemoterapiju potrebno je svaka dva mjeseca (nakon tri ciklusa) ponoviti dijagnostičku morfološku i biokemijsku obradu, i to samo kod bolesnica s postoperativno utvrđenom ostatnom bolešću kao i kod inoperabilne, metastatske i recidivirajuće bolesti. Liječenje inoperabilne, metastatske i recidivirajuće bolesti traje do postizanja kompletnog odgovora, progresije/povrata bolesti i/ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Ne postoje dokazi koji demonstriraju da standardizirano rutinsko praćenje bolesnica nakon primarnoga onkološkog liječenja poboljšava ishode liječenja povrata bolesti. (69, 70) Ipak, postoje preporuke da se nakon završenoga primarnog liječenja bolesnice kontroliraju svaka 3 do 4 mjeseca prve dvije godine, svakih 6 mjeseci tijekom treće do pete godine, te nakon toga jedanput godišnje (II, A). Praćenje se može individualizirati ovisno o prognostičkim pokazateljima i ordiniranim terapijskim modalitetima (II, C). (71-73) Kontrolni pregled podrazumijeva anamnezu, klinički pregled, ginekološki pregled (uz ultrazvuk zdjelice), nalaze KKS, DKS i biokemijskih pretraga krvi, CA 125 (kod seroznih tumora s inicijalno povišenom vrijednošću markera), te slikovnu dijagnostiku ovisno o kliničkoj indikaciji (II, A). (71-73) Neobično je važno educirati bolesnice o mogućim simptomima povrata bolesti i o potrebi da se u slučaju njihove pojave hitno jave na pregled onkologu/ginekologu. Tumorski biljeg CA 125 koristan je u praćenju odgovora na liječenje ako je inicijalno bio povišen (II, A). (7, 73, 74) Biokemijska progresija bolesti podrazumijeva porast CA 125 2–3 puta iznad gornje granice vrijednosti uz dinamiku rasta u dva odvojena mjerenja s vremenskim odmakom. (39, 74) U slučaju biokemijske progresije bolesti ili pojave kliničkih znakova i simptoma bolesti, savjetuje se učiniti slikovnu dijagnostiku (UZ, MSCT torakalnih organa/trbuha i zdjelice, odnosno iznimno PET u dvojbenim situacijama) (III, A). (71-73) Početak onkološkog liječenja isključivo temeljem povišene razine CA 125, bez kliničkih znakova povrata/progresije bolesti, ne savjetuje se jer ne mijenja (ne poboljšava) ishode liječenja, a umanjuje kvalitetu života (II, B). (75)

 Liječenje bolesnica s granično malignim <italic>(borderline)</italic> tumorima jajnika

Primarno liječenje je operativni zahvat s maksimalnim odstranjenjem tumora te kompletnim kirurškim stupnjevanjem (II, A). Limfadenektomija nije indicirana (IV, B). Poželjno je učiniti apendektomiju samo kod mucinoznog borderline tumora, osobito ako je crvuljak makroskopski izmijenjen (V, A). (76-78) Borderline tumori, osim onih seroznog tipa, uglavnom su jednostrani, stadija I, stoga je unilateralna salpingo-ooforektomija s uzorkovanjem potrbušnice i citološkom analizom ispirka preporučeno kirurško liječenje, osobito kod bolesnica mlađe životne dobi koje žele sačuvati plodnost (III, A). (77, 79) Serozni borderline tumori, za razliku od mucinoznih, imaju agresivniju biologiju jer se javljaju bilateralno u 15–25% slučajeva te se šire po potrbušnici u 15–40% slučajeva. (80) Kod menopauzalnih žena borderline tumori se liječe obostranom salpingo-ooforektomijom i histerektomijom, uzorkovanjem potrbušnice i citološkim ispirkom iste. Kod mladih žena može se savjetovati poštedni kirurški zahvat s očuvanjem maternice, kontralateralnog jajnika i jajovoda radi očuvanja plodnosti (III, A). (77) U slučaju patohistološke potvrde neinvazivnih implantata savjetuje se samo redovito praćenje bolesnica (II, B), a u slučaju invazivnih implantata, posebno kod seroznog borderline tumora (serozni peritonealni karcinom niskog gradusa prema SZO-u) ili praćenje ili eventualna primjena kemoterapije kao kod ranog stadija epitelnog raka jajnika (III, B). (80-82) Kod pojave recidiva treba napraviti kiruršku evaluaciju i citoredukciju tumora, odnosno kompletno kirurško stupnjevanje ukoliko isto nije napravljeno pri prvom operativnom zahvatu. Nakon toga slijedi praćenje, a u slučaju pojave invazivnih implantata u obzir dolazi kemoterapija kao kod ranog stadija epitelnih karcinoma jajnika.

 Liječenje zloćudnih tumora jajnika podrijetla spolnih stanica i spolnog tračka – specijalizirane strome jajnika

Najčešći zloćudni tumori zametnih stanica jajnika (germinativni tumori) su disgerminomi, nezreli teratomi, embrionalni tumori i tumori žumanjčane vreće (yolk sac) tumori. Javljaju se uglavnom kod djevojčica, adolescentica i mlađih žena, i to u ranom stadiju bolesti. Imaju dobru prognozu, petogodišnje preživljenje je veće od 85%. (83, 84)

Liječenje zloćudnih tumora zametnih stanica jajnika – rani stadij (FIGO I)

Primarno liječenje je kirurško – maksimalna citoredukcija i procjena stupnja proširenosti bolesti (II, A). To se savjetuje ženama koje su završile s reproduktivnom funkcijom ili ne žele rađati. Mladim ženama, posebno djevojčicama i adolescenticama koje žele zadržati plodnost, savjetuje se poštedni zahvat bez stupnjevanja (II, A). (85, 86) Adjuvantna kemoterapija temeljena na platini savjetuje se u svim slučajevima osim kod disgerminoma stadija I i nezrelog teratoma stadija I, niskog stupnja zloćudnosti (gradus 1) (II, A). (87) Kemoterapija izbora je BEP protokol (bleomicin, etopozid, cisplatin) kroz tri ciklusa, a u odabranih bolesnica s disgerminomom stadija IB do III kojima se želi izbjeći toksičnost (prvenstveno plućna od bleomicina) može se ordinirati kemoterapija po PE (karboplatin, etopozid) protokolu kroz tri ciklusa (II, B). (88, 89)

 Liječenje zloćudnih tumora zametnih stanica – uznapredovala (FIGO II–IV) i recidivirajuća bolest

Primarno liječenje uznapredovale i recidivirajuće bolesti jest kirurško (maksimalna citoredukcija i stupnjevanje) (II, A) koje slijedi adjuvantna kemoterapija temeljena na platini (II, B). (85, 88) Makroskopski vidljiv tumor treba nastojati u cijelosti kirurški odstraniti, ali s obzirom na visoku kemosenzitivnost ovih tumora nije potrebno raditi ekstenzivne kirurške zahvate. Kemoterapija izbora je BEP protokol kroz 3 ciklusa nakon potpune resekcije tumora, odnosno 4–5 ciklusa nakon nepotpune resekcije tumora (s izostavljanjem bleomicina radi moguće plućne toksičnosti u drugom dijelu kemoterapije). (90) Bolesnice s nepotpuno odstranjenim tumorima zametnih stanica koji su inicijalno posjedovali teratomske elemente mogu imati kliničku korist od second-look laparotomije (II, A). (91) Ukoliko nakon završetka inicijalne terapije i dalje na slikovnim pretragama postoji ostatni tumor, s urednim vrijednostima tumorskih biljega AFP i βhCG, moguće opcije su pažljivo praćenje bolesnica ili kirurška resekcija tumora. Slikovna dijagnostika pomaže u donošenju odluke. (92) Drugolinijska terapija izbora je TIP protokol (paklitaksel, ifosfamid, cisplatin) ili visokodozna kemoterapija praćenom transplantacijom perifernih matičnih stanica, sukladno odluci MDT-a, a temeljeno na individualnoj procjeni za svaku bolesnicu (II, B). (93, 94) U slučaju ostatne ili recidivirajuće bolesti nakon više kemoterapijskih protokola savjetuje se nastavak liječenja slijedećim kemoterapijskim protokolima: VIP (etopozid, ifosfamid, cisplatin), VeIP (vinblastin, ifosfamid, cisplatin), VAC (vinkristin, daktinomicin, ciklofosfamid), PE (cisplatin, etopozid), paklitaksel/gemcitabin, paklitaksel/ifosfamid, paklitaksel ili docetaksel s karboplatinom. Korisna je i radioterapija te provođenje suportivno-simptomatskih mjera (II, B). (95–99)

 Liječenje zloćudnih tumora spolnog tračka jajnika – specijalizirane strome jajnika – rani stadij (FIGO stadij I)

Najčešći zloćudni tumori podrijetla spolnog tračka – specijalizirane strome jajnika jesu granuloza stanični tumori i Sertoli-Leydigovi stanični tumori. Najčešće se javljaju u mlađoj životnoj dobi, u ranom stadiju bolesti te često imaju indolentan tijek. (100) Primarno liječenje je kirurško – maksimalna citoredukcija i stupnjevanje (II, A). Navedeni terapijski pristup savjetuje se ženama koje su završile s reproduktivnom funkcijom ili ne žele rađati. Mladim ženama, posebno djevojčicama i adolescenticama koje žele zadržati plodnost, savjetuje se poštedni zahvat bez stupnjevanja (II, A). (101, 102) Zloćudni tumori spolnog tračka – specijalizirane strome jajnika stadija I i niskog rizika nakon operacije ne trebaju adjuvantnu kemoterapiju, nego kliničko praćenje (II, A). (102) Zloćudni tumori spolnog tračka – specijalizirane strome jajnika stadija I i visokog rizika (IC stadij, ruptura tumora, tumor veći od 10–15 cm, visoki mitotski indeks) ili srednjeg rizika (prisutnost heterolognih elemenata) mogu se klinički pratiti ili im se može ordinirati adjuvantna kemoterapija temeljena na platini (II, A). (103, 104) Preferencijalni protokoli adjuvantne kemoterapije su: TC, PE ili BEP protokol; alternativni protokoli su CAP (ciklofosfamid, doksorubicin, cisplatin) te monoterapija platinom. (105, 106)

 Liječenje zloćudnih tumora spolnog tračka – specijalizirane strome jajnika – uznapredovala (FIGO II–IV) i recidivirajuća bolest

Primarno liječenje uznapredovalih i recidivirajućih zloćudnih tumora spolnog tračka – specijalizirane strome jajnika jest kirurško-maksimalna citoredukcija i stupnjevanje. Nakon operacije slijedi adjuvantna kemoterapija temeljena na platini; najčešće po TC, PE ili BEP protokolu (II, A). (106) Recidivirajući i rezidualni tumori mogu se liječiti hormonskom terapijom (tamoksifen, inhibitori aromataze ili antagonisti gonadotropinskih receptora), kemoterapijom po PE, TC, CAP, VAC, PVB (cisplatin, vinblastin, bleomicin) protokolu kao i kombinacijom paklitaksela i ifosfamida (II, B). (106–108) Moguća opcija liječenja granuloza – staničnih recidivirajućih tumora jest i primjena imunoterapije bevacizumabom. (109)

 Praćenje bolesnica sa zloćudnim tumorima zametnih stanica i spolnog tračka – specijalizirane strome jajnika

Odgovor na liječenje se prati određivanjem tumorskih biljega (AFP, βhCG, LDH, inhibin) i slikovnom dijagnostikom (UZ trbuha i zdjelice, MSCT torakalnih organa, trbuha i zdjelice) (II, A). Praćenje bolesnica sa zloćudnim tumorima zametnih stanica nakon završenog primarnog liječenja provodi se svaka 3–4 mjeseca prve dvije godine, svakih 6 mjeseci sljedeće 3 godine, a potom jedanput godišnje (II, A). (73) Kontrolni pregledi se sastoje od anamneze i fizikalnog pregleda, uključujući ginekološki pregled, određivanje razine tumorskih biljega (AFP, bhCG, LDH, inhibina) u prve četiri godine, a kasnije prema kliničkoj indikaciji. (73) Ukoliko su tumorski biljezi kod tumora zametnih stanica inicijalno bili uredni, tada se u prve dvije godine bolesnice prate radiološkim pretragama (RTG torakalnih organa, MSCT torakalnih organa/trbuha i zdjelice ili MR trbuha i zdjelice) (II, A). (73) Praćenje bolesnica sa zloćudnim stromalnim tumorima spolnog tračka jajnika savjetuje se svakih 4–6 mjeseci prve dvije godine, a od treće godine svakih 6 mjeseci doživotno (II, A). (73) Kontrole se sastoje od anamneze i fizikalnog pregleda, uključujući ginekološki pregled, eventualno određivanja tumorskog biljega (inhibin), te slikovne dijagnostike ovisno o kliničkoj indikaciji (II, A). (73) Bolesnice je potrebno educirati o simptomima povrata ili napredovanja bolesti kako bi se u takvom slučaju što hitnije javile na pregled.

 Liječenje zloćudnoga miješanog Müllerovog tumora jajnika – MMMT (karcinosarkoma)

Zloćudni miješani Müllerovi tumori jajnika agresivna su bolest s lošom prognozom. MMMT predstavljaju varijantu slabo diferenciranog karcinoma jajnika. (110, 111) Primarno liječenje MMMT-a neovisno o stadiju i dobi bolesnice jest kirurško-maksimalna citoredukcija i stupnjevanje. Nakon operacije slijedi adjuvantna kemoterapija temeljena na platini, cisplatin/karboplatin s ifosfamidom (II, A) ili karboplatin s paklitakselom (II, B). (112, 113) Liječe se i prate na isti način kao i karcinomi jajnika, jajovoda i potrbušnice. (112, 113)

 Dodatak 1 / Appendix 1 Razina dokaza / Levels of evidence

Dokazi iz barem jednoga velikog randomiziranog, kontroliranog ispitivanja dobre metodološke kvalitete (niski potencijal za pristranost) ili metaanaliza dobro provedenih randomiziranih ispitivanja bez heterogenosti. / Evidence from at least one large randomised, controlled trial of good methodological quality (low potential for bias) or meta-analyses of well-conducted randomised trials without heterogeneity.

Mala randomizirana ispitivanja ili velika randomizirana ispitivanja sa sumnjom na pristranost (niska metodološka kvaliteta) ili metaanaliza takvih pokusa ili ispitivanja s pokazanom heterogenosti. / Small randomised trials or large randomised trials with a suspicion of bias (lower methodological quality) or meta-analyses of such trials or of trials with demonstrated heterogeneity.

Prospektivne kohortne studije. / Prospective cohort studies.

Retrospektivne kohortne studije. / Retrospective cohort studies or case-control studies.

Studije bez kontrolne skupine, izvješća o slučaju, mišljenja stručnjaka. / Studies without control group, case reports, expert opinions.

 Stupanj preporuke / Grades of recommendation

Snažan dokaz o djelotvornosti sa značajnom kliničkom koristi, snažna preporuka. / Strong evidence for efficacy with a substantial clinical benefit, strongly recommended.

Snažan ili umjeren dokaz za učinkovitost, ali s ograničenom kliničkom koristi, općenita preporuka. / Strong or moderate evidence for efficacy but with a limited clinical benefit, generally recommended.

Nedostatni dokazi o učinkovitosti ili koristi ne nadilaze rizik od nedostataka (nuspojave, troškovi...), po izboru. / Insufficient evidence for efficacy or benefit does not outweigh the risk or the disadvantages (adverse events, costs, etc), optional.

Umjereni dokazi protiv djelotvornosti ili nepovoljnih ishoda, općenito se ne preporučuje. / Moderate evidence against efficacy or for adverse outcome, generally not recommended.

Snažan dokaz protiv djelotvornosti ili nepovoljnih ishoda, nikada se ne preporučuje. / Strong evidence against efficacy or for adverse outcome, never recommended.

Inicijalni plan, cilj i strategiju liječenja bolesnica oboljelih od raka jajnika, jajovoda i potrbušnice mora donijeti multidisciplinarni tim (MDT) koji se sastoji od ginekologa, patologa, radiologa, onkologa i medicinske sestre, po potrebi urologa i abdominalnog kirurga. Bilo bi poželjno da u MDT-u sudjeluju molekularni biolozi, citolozi, fizijatri, psiholozi, nutricionisti i socijalni radnici.

Liječenje se može započeti i bez sastanka MDT-a isključivo u hitnim stanjima.

Pisanje ovih smjernica nije financijski potpomognuto.

 LITERATURA VrdoljakEHallerHĆorušićABoraska JelavićTMatkovićVStrinićT Kliničke upute za dijagnostiku, liječenje i praćenje bolesnica oboljelih od raka jajnika Hrvatskoga onkološkog društva i Hrvatskog društva za ginekološku onkologiju i opstetriciju Hrvatskoga liječničkog zbora te Hrvatskoga ginekološkoonkološkog društva. Lijec Vjesn. 2013;135(9–10):235–41.24364199 Incidencija raka u Hrvatskoj 2017. Registar za rak Republike Hrvatske. Zagreb: Hrvatski zavod za javno zdravstvo; Bilten br 42. 2020. Cannistra SA, Gershenson DM, Recht A. Ovarian cancer, fallopian tube carcinoma, and peritoneal carcinoma. U: DeVita Jr. VT, Lawrence TS, Rosenberg SA, ur. DeVita, Hellman, and Rosenbergs Cancer: Principles & Practice of Oncology (Cancer Principles and Practice of Oncology), 10. izd. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2014, str. 1075–1099. McCluggageWG. Morphological subtypes of ovarian carcinoma: A review with emphasis on the new developments and pathogenesis. Pathology. 2011;43:420–32. 10.1097/PAT.0b013e328348a6e721716157 Kurman RJ, Carcangiu ML, Herrington CS, Young RH. WHO classification of tumours of female reproductive organs. Lyon: IARC Press; 2014, str. 12–86. KonstantinopoulosPACeccaldiRShapiroGID’AndreaAD. Homologous Recombination Deficiency: Exploiting the Fundamental Vulnerability of Ovarian Cancer. Cancer Discov. 2015 November;5(11):1137–54. 10.1158/2159-8290.CD-15-071426463832 ColomboNSessaCdu BoisALedermannJMcCluggageWGMcNeishI ESMO-ESGO consensus conference recommendations on ovarian cancer: pathology and molecular biology, early and advanced stages, borderline tumours and recurrent disease†. Ann Oncol. 2019;30(5):672–705. 10.1093/annonc/mdz06231046081 Movahedi-Lankarani S, Krishnamurti U, Bell DA, Birdsong GG, Biscotti CV, Chapman CN, et al. Protocol for the Examination of Specimens From Patients With Primary Tumors of the Ovary, Fallopian Tube, or Peritoneum: Based on AJCC/IUCC TNM, 8. izd. Northfield: College of American Pathologists; 2017. BöhmSFaruqiASaidILockleyMBrockbankEJeyarajahA Chemotherapy Response Score: Development and Validation of a System to Quantify Histopathologic Response to Neoadjuvant Chemotherapy in Tubo-Ovarian High-Grade Serous Carcinoma. J Clin Oncol. 2015;33(22):2457–63. 10.1200/JCO.2014.60.521226124480 SkatesSJGreeneMHBuysSSMaiPLBrownPPiedmonteM Early Detection of Ovarian Cancer using the Risk of Ovarian Cancer Algorithm with Frequent CA125 Testing in Women at Increased Familial Risk – Combined Results from Two Screening Trials. Clin Cancer Res. 2017;23(14):3628–37. 10.1158/1078-0432.CCR-15-275028143870 GregoryJJFinlayJL. Alpha-fetoprotein and beta-human chorionic gonadrotropin: their clinical significance as tumour markers. Drugs. 1999;57:463–7. 10.2165/00003495-199957040-0000110235686 CookeIO’BrienMCharnockFMGroomeNGanesanTS. Inhibin as a marker for ovarian cancer. Br J Cancer. 1995;71(5):1046–50. 10.1038/bjc.1995.2017734297 TimmermanDTestaACBourneTAmeyeLJurkovicDVan HolsbekeC Simple ultrasound-based rules for the diagnosis of ovarian cancer. Ultrasound Obstet Gynecol. 2008;31(6):681–90. 10.1002/uog.536518504770 DodgeJECovensALLacchettiCElitLMLeTDevries-AboudM Management of a suspicious adnexal mass: a clinical practice guideline. Curr Oncol. 2012;19(4):e244–57. 10.3747/co.19.98022876153 RisumSHøgdallCLoftABerthelsenAKHøgdallENedergaardL The diagnostic value of PET/CT for primary ovarian cancer--a prospective study. Gynecol Oncol. 2007;105(1):145–9. 10.1016/j.ygyno.2006.11.02217229460 PratJ. Abridged republication of FIGO’s staging classification for cancer of the ovary, fallopian tube, and peritoneum. Cancer. 2015;121:3452–4. 10.1002/cncr.2952426110780 WimbergerPLehmannNKimmigRBurgesAMeierWDu BoisA Prognostic factors for complete debulking in advanced ovarian cancer and its impact on survival. An exploratory analysis of a prospectively randomized phase III study of the Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie Ovarian Cancer Study Group (AGO-OVAR). Gynecol Oncol. 2007;106(1):69–74. 10.1016/j.ygyno.2007.02.02617397910 SchorgeJOEisenhauerEEChiDS. Current surgical management of ovarian cancer. Hematol Oncol Clin North Am. 2012;26:93–109. 10.1016/j.hoc.2011.10.00422244664 HarterPSehouliJLorussoDReussAVergoteIMarthC A Randomized Trial of Lymphadenectomy in Patients with Advanced Ovarian Neoplasms. N Engl J Med. 2019;380(9):822–32. 10.1056/NEJMoa180842430811909 BrownJSoodAKDeaversMTMilojevicLGershensonDM. Patterns of metastasis in sex cord-stromal tumors of the ovary: can routine staging lymphadenectomy be omitted? Gynecol Oncol. 2009;113(1):86–90. 10.1016/j.ygyno.2008.12.00719162310 MahdiHSwensenREHannaR. Prognostic impact of lymphadenectomy in clinically early stage malignant germ cell tumour of the ovary. Br J Cancer. 2011;105(4):493. 10.1038/bjc.2011.26721772335 ZanettaGChiariSRotaSBratinaGManeoATorriV Conservative surgery for stage I ovarian carcinoma in women of childbearing age. Br J Obstet Gynaecol. 1997;104(9):1030–5. 10.1111/j.1471-0528.1997.tb12062.x9307530 SatohTHataeMWatanabeYYaegashiNIshikoOKodamaS Outcomes of fertility-sparing surgery for stage I epithelial ovarian cancer: a proposal for patient selection. J Clin Oncol. 2010;28(10):1727–32. 10.1200/JCO.2009.24.861720194858 BillmireDVinocurCRescorlaFCushingBLondonWSchlatterM Outcome and staging evaluation in malignant germ cell tumors of the ovary in children and adolescents: an intergroup study. J Pediatr Surg. 2004;39(3):424–9, discussion 424–9. 10.1016/j.jpedsurg.2003.11.02715017564 ParkHJKimDWYimGWNamEJKimSKimYT. Staging laparoscopy for the management of early-stage ovarian cancer: a metaanalysis. Am J Obstet Gynecol. 2013;209(1):58.e1–8. 10.1016/j.ajog.2013.04.01323583213 LawrieTAWinter-RoachBAHeusPKitchenerHC. Adjuvant (post-surgery) chemotherapy for early stage epithelial ovarian cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2015;2015(12):CD004706. 10.1002/14651858.CD004706.pub526676202 CollinsonFQianWFossatiRLissoniAWilliamsCParmarM Optimal treatment of early-stage ovarian cancer. Ann Oncol. 2014;25(6):1165–71. 10.1093/annonc/mdu11624631948 ChanJKTianCFlemingGFMonkBJHerzogTJKappDS The potential benefit of 6 vs. 3 cycles of chemotherapy in subsets of women with early-stage high-risk epithelial ovarian cancer: an exploratory analysis of a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol. 2010;116(3):301–6. 10.1016/j.ygyno.2009.10.07319945740 Bakkum-GamezJNRichardsonDLSeamonLGAlettiGDPowlessCAKeeneyGL Is there a high-risk subgroup of stage I epithelial ovarian cancer that is most likely to benefit from 6 versus 3 cycles of adjuvant chemotherapy? Int J Gynecol Cancer. 2010;20(7):1125–31. 10.1111/IGC.0b013e3181efd84321495213 BellJBradyMFYoungRCLageJWalkerJLLookKY Randomized phase III trial of three versus six cycles of adjuvant carboplatin and paclitaxel in early stage epithelial ovarian carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol. 2006;102(3):432–9. 10.1016/j.ygyno.2006.06.01316860852 ColomboNGuthrieDChiariSParmarMQianWSwartAM International Collaborative Ovarian Neoplasm trial 1: a randomized trial of adjuvant chemotherapy in women with early-stage ovarian cancer. J Natl Cancer Inst. 2003;95(2):125–32. 10.1093/jnci/95.2.12512529345 ElattarABryantAWinter-RoachBAHatemMNaikR. Optimal primary surgical treatment for advanced epithelial ovarian cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2011;2011(8):CD007565. 10.1002/14651858.CD007565.pub221833960 du BoisAReussAPujade-LauraineE. Role of surgical outcome as prognostic factor in advanced epithelial ovarian cancer. A combined exploratory analysis od 3 prospectively randomized phase 3 multicenter trials: by the Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie Studiengruppe Ovarialkarzinom (AGO-OVAR) and the Groupe d’Investigateurs Nationeux pour les Etudes des Cancers de l’Ovai (GINECO). Cancer. 2009;115(6):1234–44. 10.1002/cncr.2414919189349 QuerleuDPlanchampFChivaLFotopoulouCBartonDCibulaD European Society of Gynaecologic Oncology Quality Indicators for Advanced Ovarian Cancer Surgery. Int J Gynecol Cancer. 2016;26(7):1354–63. 10.1097/IGC.000000000000076727648648 VergoteITropéCGAmantFKristensenGBEhlenTJohnsonN Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in stage IIIC or IV ovarian cancer. N Engl J Med. 2010;363(10):943–53. 10.1056/NEJMoa090880620818904 KehoeSHookJNankivellMJaysonGCKitchenerHLopesT Primary chemotherapy versus primary surgery for newly diagnosed advanced ovarian cancer (CHORUS): an open-label, randomised, controlled, non-inferiority trial. Lancet. 2015;386(9990):249–57. 10.1016/S0140-6736(14)62223-626002111 WrightAABohlkeKArmstrongDKBookmanMAClibyWAColemanRL Neoadjuvant Chemotherapy for Newly Diagnosed, Advanced Ovarian Cancer: Society of Gynecologic Oncology and American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol. 2016;34(28):3460–73. 10.1200/JCO.2016.68.690727502591 OzolsRFBundyBNGreerBEFowlerJMClarke-PearsonDBurgerRA Phase III trial of carboplatin and paclitaxel compared with cisplatin and paclitaxel in patients with optimally resected stage III ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol. 2003;21(17):3194–200. 10.1200/JCO.2003.02.15312860964 KatsumataNYasudaMIsonishiSTakahashiFMichimaeHKimuraE Long-term results of dose-dense paclitaxel and carboplatin versus conventional paclitaxel and carboplatin for treatment of advanced epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer (JGOG 3016): a randomised, controlled, open-label trial. Lancet Oncol. 2013;14(10):1020–6. 10.1016/S1470-2045(13)70363-223948349 PignataSScambiaGKatsarosDGalloCPujade-LauraineEDe PlacidoS Carboplatin plus paclitaxel once a week versus every 3 weeks in patients with advanced ovarian cancer (MITO-7): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15(4):396–405. 10.1016/S1470-2045(14)70049-X24582486 BurgerRABradyMFBookmanMAFlemingGFMonkBJHuangH Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer. N Engl J Med. 2011;365(26):2473–83. 10.1056/NEJMoa110439022204724 PerrenTJSwartAMPfistererJLedermannJAPujade-LauraineEKristensenG A phase 3 trial of bevacizumab in ovarian cancer. N Engl J Med. 2011;365(26):2484–96. 10.1056/NEJMoa110379922204725 OzaAMCookADPfistererJEmbletonALedermannJAPujade-LauraineE Standard chemotherapy with or without bevacizumab for women with newly diagnosed ovarian cancer (ICON7): overall survival results of a phase 3 randomised trial. Lancet Oncol. 2015;16(8):928–36. 10.1016/S1470-2045(15)00086-826115797 MooreKColomboNScambiaGKimBGOakninAFriedlanderM Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2018;379(26):2495–505. 10.1056/NEJMoa181085830345884 Ray-CoquardIPautierPPignataSPéroDGonzález-MartínASeveldaP Phase III PAOLA-1/ENGOT-ov25: maintenance olaparib with bevacizumab in patients with newly diagnosed, advanced ovarian cancer treated with platinum-based chemotherapy and bevacizumab as standard of care. Ann Oncol. 2019;30(5):851–934. 10.1093/annonc/mdz394.053 González-MartínAPothuriBVergoteIDePont ChristensenRGraybillWMirzaMR Niraparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2019;381(25):2391–402. 10.1056/NEJMoa191096231562799 ArmstrongDKBundyBWenzelLHuangHQBaergenRLeleS Phase III randomized trial of intravenous cisplatin and paclitaxel versus an intensive regimen of intravenous paclitaxel, intraperitoneal cisplatin and intraperitoneal paclitaxel in stage III ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study. N Engl J Med. 2006;354:34–43. 10.1056/NEJMoa05298516394300 Jaaback K, Johnson N, Lawrie TA. Intraperitoneal chemotherapy for the initial management of primary epithelial ovarian cancer. Cochrane Gynaecological Cancer Group 2011; DOI: 10.1002/14651858.CD005340.pub3.10.1002/14651858.CD005340.pub3 van DrielWJKooleSNSikorskaKSchagen van LeeuwenJHSchreuderHWRHermansRHM Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy in Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2018;378(3):230–40. 10.1056/NEJMoa170861829342393 ChivaLLapuenteFCastellanosTAlonsoSGonzalez-MartinA. What Should We Expect After a Complete Cytoreduction at the Time of Interval or Primary Debulking Surgery in Advanced Ovarian Cancer? Ann Surg Oncol. 2016;23(5):1666–73. 10.1245/s10434-015-5051-926714955 McGeeJBookmanMHarterPMarthCMcNeishIMooreKN Fifth Ovarian Cancer Consensus Conference: individualized therapy and patient factors. Ann Oncol. 2017;28(4):702–10. 10.1093/annonc/mdx01028119296 BristowREPuriIChiDS. Cytoreductive surgery for recurrent ovarian cancer: a meta-analysis. Gynecol Oncol. 2009;112:265–74. 10.1016/j.ygyno.2008.08.03318937969 HarterPdu BoisAHahmannMHasenburgABurgesALoiblS Surgery in recurrent ovarian cancer: the Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie (AGO) DESKTOP OVAR trial. Ann Surg Oncol. 2006;13(12):1702–10. 10.1245/s10434-006-9058-017009163 ColemanREnserroDSpirtosNMHerzogTJSabbatiniPArmstrongDK A phase III randomized controlled trial of secondary surgical cytoreduction (SSC) followed by platinum-based combination chemotherapy (PBC), with or without bevacizumab (B) in platinum-sensitive, recurrent ovarian cancer (PSOC): a NRG Oncology/Gynecologic Oncology Group (GOG) study. J Clin Oncol. 2018;36(15) Suppl:5501. 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.5501 ParmarMKLedermannJAColomboNdu BoisADelaloyeJFKristensenGB Paclitaxel plus platinum-based chemotherapy versus conventional platinum-based chemotherapy in women with relapsed ovarian cancer: the ICON4/AGO-OVAR-2.2 trial. Lancet. 2003;361(9375):2099–106. 10.1016/S0140-6736(03)13718-X12826431 PfistererJPlanteMVergoteIdu BoisAHirteHLacaveAJ Gemcitabine plus carboplatin compared with carboplatin in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer: an intergroup trial of the AGO-OVAR, the NCIC CTG, and the EORTC GCG. J Clin Oncol. 2006;24(29):4699–707. 10.1200/JCO.2006.06.091316966687 AghajanianCBlankSVGoffBAJudsonPLTenerielloMGHusainA OCEANS: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab in patients with platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer. J Clin Oncol. 2012;30(17):2039–45. 10.1200/JCO.2012.42.050522529265 LedermannJHarterPGourleyCFriedlanderMVergoteIRustinG Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol. 2014;15(8):852–61. 10.1016/S1470-2045(14)70228-124882434 Pujade-LauraineELedermannJASelleFGebskiVPensonRTOzaAM Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(9):1274–84. 10.1016/S1470-2045(17)30469-228754483 ColemanRLOzaAMLorussoDAghajanianCOakninADeanA Rucaparib maintenance treatment for recurrent ovarian carcinoma after response to platinum therapy (ARIEL3): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017;390(10106):1949–61. 10.1016/S0140-6736(17)32440-628916367 MirzaMRMonkBJHerrstedtJOzaAMMahnerSRedondoA Niraparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive, Recurrent Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2016;375(22):2154–64. 10.1056/NEJMoa161131027717299 Pujade-LauraineEHilpertFWeberBReussAPovedaAKristensenG Bevacizumab combined with chemotherapy for platinum-resistant recurrent ovarian cancer: The AURELIA open-label randomized phase III trial. J Clin Oncol. 2014;32(13):1302–8. 10.1200/JCO.2013.51.448924637997 PovedaAMSelleFHilpertFReussASavareseAVergoteI Bevacizumab Combined With Weekly Paclitaxel, Pegylated Liposomal Doxorubicin, or Topotecan in Platinum-Resistant Recurrent Ovarian Cancer: Analysis by Chemotherapy Cohort of the Randomized Phase III AURELIA Trial. J Clin Oncol. 2015;33(32):3836–8. 10.1200/JCO.2015.63.140826282651 LindemannKGibbsEÅvall-LundqvistEdePont ChristensenRWoieKKallingM Chemotherapy vs tamoxifen in platinum-resistant ovarian cancer: a phase III, randomised, multicentre trial (Ovaresist). Br J Cancer. 2017;116(4):455–63. 10.1038/bjc.2016.43528118323 BaschEPughSLDueckACMitchellSABerkLFoghS Feasibility of Patient Reporting of Symptomatic Adverse Events via the Patient-Reported Outcomes Version of the Common Terminology Criteria for Adverse Events (PRO-CTCAE) in a Chemoradiotherapy Cooperative Group Multicenter Clinical Trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2017;98(2):409–18. 10.1016/j.ijrobp.2017.02.00228463161 PerriTKorachJBen-BaruchGJakobson-SettonABen-David HogenLKalfonS Bowel obstruction in recurrent gynecologic malignancies: defining who will benefit from surgical intervention. Eur J Surg Oncol. 2014;40(7):899–904. 10.1016/j.ejso.2013.10.02524268761 KucukmetinANaikRGalaalKBryantADickinsonHO. Palliative surgery versus medical management for bowel obstruction in ovarian cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2010;2010(7):CD007792. 10.1002/14651858.CD007792.pub220614464 CousinsSETempestEFeuerDJ. Surgery for the resolution of symptoms in malignant bowel obstruction in advanced gynaecological and gastrointestinal cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2016; (1):CD002764. 10.1002/14651858.CD002764.pub226727399 ClarkeTGalaalKBryantANaikR. Evaluation of follow-up strategies for patients with epithelial ovarian cancer following completion of primary treatment. Cochrane Database Syst Rev. 2014; (9):CD006119. 10.1002/14651858.CD006119.pub325198378 GeurtsSMvan AltenaAMde VegtFTjan-HeijnenVCMassugerLFvan DijckJA No supportive evidence for clinical benefit of routine follow-up in ovarian cancer: a Dutch multicenter study. Int J Gynecol Cancer. 2011;21(4):647–53. 10.1097/IGC.0b013e318212b87d21543930 FotopoulouCHallMCruickshankDGabraHGanesanRHughesC British Gynaecological Cancer Society (BGCS) epithelial ovarian/fallopian tube/primary peritoneal cancer guidelines: recommendations for practice. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2017;213:123–39. 10.1016/j.ejogrb.2017.04.01628457647 SalaniRKhannaNFrimerMBristowREChenLM. An update on post-treatment surveillance and diagnosis of recurrence in women with gynecologic malignancies: Society of Gynecologic Oncology (SGO) recommendations. Gynecol Oncol. 2017;146(1):3–10. 10.1016/j.ygyno.2017.03.02228372871 VrdoljakEPetrić MišeBBoraska JelavićTTomićSŠundovDStrikićA. Optimal follow up for ovarian cancer patients. MEMO. 2015;8:57–61. 10.1007/s12254-014-0188-y WangFYeYXuXZhouXWangJChenX. CA-125-indicated asymptomatic relapse confers survival benefit to ovarian cancer patients who underwent secondary cytoreduction surgery. J Ovarian Res. 2013;6(1):14. 10.1186/1757-2215-6-1423402322 RustinGJvan der BurgMEGriffinCLGuthrieDLamontAJaysonGC Early versus delayed treatment of relapsed ovarian cancer (MRC OV05/EORTC 55955): a randomised trial. Lancet. 2010;376(9747):1155–63. 10.1016/S0140-6736(10)61268-820888993 BendifallahSNikpayamMBallesterMUzanCFauvetRMoriceP New Pointers for Surgical Staging of Borderline Ovarian Tumors. Ann Surg Oncol. 2016;23(2):443–9. 10.1245/s10434-015-4784-926442919 ZanettaGRotaSChiariSBonazziCBratinaGMangioniC. Behavior of borderline tumors with particular interest to persistence, recurrence, and progression to invasive carcinoma: a prospective study. J Clin Oncol. 2001;19(10):2658–64. 10.1200/JCO.2001.19.10.265811352957 ChengALiMKanisMJXuYZhangQCuiB Is it necessary to perform routine appendectomy for mucinous ovarian neoplasms? A retrospective study and meta-analysis. Gynecol Oncol. 2017;144(1):215–22. 10.1016/j.ygyno.2016.10.04127889016 DewildeKMoermanPLeunenKAmantFNevenPVergoteI. Staging with Unilateral Salpingo-Oophorectomy and Expert Pathological Review Result in No Recurrences in a Series of 81 Intestinal-Type Mucinous Borderline Ovarian Tumors. Gynecol Obstet Invest. 2018;83(1):65–9. 10.1159/00047892928689208 UzanCKaneAReyAGouySDuvillardPMoriceP. Outcomes after conservative treatment of advanced-stage serous borderline tumors of the ovary. Ann Oncol. 2010;21(1):55–60. 10.1093/annonc/mdp26719608617 LeakeJFCurrieJLRosensheinNBWoodruffJD. Long-term follow-up of serous ovarian tumors of low malignant potential. Gynecol Oncol. 1992;47(2):150–8. 10.1016/0090-8258(92)90099-51468692 GershensonDMSilvaEG. Serous ovarian tumors of low malignant potential with peritoneal implants. Cancer. 1990;65:578–85. 10.1002/1097-0142(19900201)65:3<578::AID-CNCR2820650332>3.0.CO;2-N2297647 MangiliGSigismondiCGadducciACormioGScolloPTateoS Outcome and risk factors for recurrence in malignant ovarian germ cell tumors: a MITO-9 retrospective study. Int J Gynecol Cancer. 2011;21(8):1414–21. 10.1097/IGC.0b013e318223658221795985 ZanagnoloVSartoriEGalleriGPasinettiBBianchiU. Clinical review of 55 cases of malignant ovarian germ cell tumors. Eur J Gynaecol Oncol. 2004;25(3):315–20.15171308 GershensonDM. Management of ovarian germ cell tumors. J Clin Oncol. 2007;25:2938–43. 10.1200/JCO.2007.10.873817617525 GershensonDMFrazierAL. Conundrums in the management of malignant ovarian germ cell tumors: Toward lessening acute morbidity and late effects of treatment. Gynecol Oncol. 2016;143:428–32. 10.1016/j.ygyno.2016.08.32927569583 MangiliGScarfoneGGadducciASigismondiCFerrandinaGScibiliaG Is adjuvant chemotherapy indicated in stage I pure immature ovarian teratoma (IT)? A multicentre Italian trial in ovarian cancer (MITO-9). Gynecol Oncol. 2010;119(1):48–52. 10.1016/j.ygyno.2010.05.03520599258 GershensonDMMorrisMCangirAKavanaghJJStringerCAEdwardsCL Treatment of malignant germ cell tumors of the ovary with bleomycin, etoposide, and cisplatin. J Clin Oncol. 1990;8(4):715–20. 10.1200/JCO.1990.8.4.7151690272 WilliamsSDKaudererJBurnettAFLentzSSAghajanianCArmstrongDK. Adjuvant therapy of completely resected dysgerminoma with carboplatin and etoposide: a trial of the Gynecologic Oncology Group. Gynecol Oncol. 2004;95(3):496–9. 10.1016/j.ygyno.2004.07.04415581952 WilliamsSDBlessingJAHatchKDHomesleyHD. Chemotherapy of advanced dysgerminoma: trials of the Gynecologic Oncology Group. J Clin Oncol. 1991;9(11):1950–5. 10.1200/JCO.1991.9.11.19501719142 WilliamsSDBlessingJADiSaiaPJMajorFJBallHG3rdLiaoSY. Second-look laparotomy in ovarian germ cell tumors: the gynecologic oncology group experience. Gynecol Oncol. 1994;52(3):287–91. 10.1006/gyno.1994.10508157184 BrennerDJHallEJ. Computed tomography-an increasing source of radiation exposure. N Engl J Med. 2007;357:2277–84. 10.1056/NEJMra07214918046031 KondaguntaGVBacikJDonadioABajorinDMarionSSheinfeldJ Combination of paclitaxel, ifosfamide, and cisplatin is an effective second-line therapy for patients with relapsed testicular germ cell tumors. J Clin Oncol. 2005;23(27):6549–55. 10.1200/JCO.2005.19.63816170162 EinhornLHWilliamsSDChamnessABramesMJPerkinsSMAbonourR. High-dose chemotherapy and stem-cell rescue for metastatic germ-cell tumors. N Engl J Med. 2007;357(4):340–8. 10.1056/NEJMoa06774917652649 HintonSCatalanoPJEinhornLHNicholsCRDavid CrawfordEVogelzangN Cisplatin, etoposide and either bleomycin or ifosfamide in the treatment of disseminated germ cell tumors: final analysis of an intergroup trial. Cancer. 2003;97(8):1869–75. 10.1002/cncr.1127112673712 LoehrerPJSrGoninRNicholsCRWeathersTEinhornLH. Vinblastine plus ifosfamide plus cisplatin as initial salvage therapy in recurrent germ cell tumor. J Clin Oncol. 1998;16(7):2500–4. 10.1200/JCO.1998.16.7.25009667270 HintonSCatalanoPEinhornLHLoehrerPJSrKuzelTVaughnD Phase II study of paclitaxel plus gemcitabine in refractory germ cell tumors (E9897): a trial of the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol. 2002;20(7):1859–63. 10.1200/JCO.2002.07.15811919245 NicholsCRRothBJLoehrerPJWilliamsSDEinhornLH. Salvage chemotherapy for recurrent germ cell cancer. Semin Oncol. 1994;21(5) Suppl 12:102–8.7992061 SlaytonREParkRCSilverbergSGShingletonHCreasmanWTBlessingJA. Vincristine, dactinomycin, and cyclophosphamide in the treatment of malignant germ cell tumors of the ovary. A Gynecologic Oncology Group Study (a final report). Cancer. 1985;56(2):243–8. 10.1002/1097-0142(19850715)56:2<243::AID-CNCR2820560206>3.0.CO;2-T2988740 LeeIHChoiCHHongDGSongJYKimYJKimKT Clinicopathologic characteristics of granulosa cell tumors of the ovary: a multicenter retrospective study. J Gynecol Oncol. 2011;22(3):188–95. 10.3802/jgo.2011.22.3.18821998762 WolfJBrownJ. Management of stromal tumors of the ovary. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2008;•••:225–8. ColomboNParmaGZanagnoloVInsingaA. Management of ovarian stromal cell tumors. J Clin Oncol. 2007;25(20):2944–51. 10.1200/JCO.2007.11.100517617526 SchneiderDTCalaminusGWessalowskiRPathmanathanRSelleBSternschulteW Ovarian sex cord-stromal tumors in children and adolescents. J Clin Oncol. 2003;21(12):2357–63. 10.1200/JCO.2003.05.03812805338 ParkJYJinKLKimDYKimJHKimYMKimKR Surgical staging and adjuvant chemotherapy in the management of patients with adult granulosa cell tumors of the ovary. Gynecol Oncol. 2012;125(1):80–6. 10.1016/j.ygyno.2011.12.44222210469 HomesleyHDBundyBNHurteauJARothLM. Bleomycin, etoposide, and cisplatin combination therapy of ovarian granulosa cell tumors and other stromal malignancies: A Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol. 1999;72(2):131–7. 10.1006/gyno.1998.530410021290 PautierPGutierrez-BonnaireMReyASillet-BachIChevreauCKerbratP Combination of bleomycin, etoposide, and cisplatin for the treatment of advanced ovarian granulosa cell tumors. Int J Gynecol Cancer. 2008;18(3):446–52. 10.1111/j.1525-1438.2007.01049.x18494093 AlhilliMMLongHJPodratzKCBakkum-GamezJN. Aromatase inhibitors in the treatment of recurrent ovarian granulosa cell tumors: brief report and review of the literature. J Obstet Gynaecol Res. 2012;38:340–4. 10.1111/j.1447-0756.2011.01698.x22136798 FishmanAKudelkaAPTresukosolDEdwardsCLFreedmanRSKaplanAL Leuprolide acetate for treating refractory or persistent ovarian granulosa cell tumor. J Reprod Med. 1996;41(6):393–6.8799913 TaoXSoodAKDeaversMTSchmelerKMNickAMColemanRL Anti-angiogenesis therapy with bevacizumab for patients with ovarian granulosa cell tumors. Gynecol Oncol. 2009;114(3):431–6. 10.1016/j.ygyno.2009.04.02119524286 PacautCBourmaudARivoirardRMoriceauGGuyJBCollardO Uterine and ovary carcinosarcomas: outcome, prognosis factors, and adjuvant therapy. Am J Clin Oncol. 2015;38(3):272–7. 10.1097/COC.0b013e3182979b2723751320 Berton-RigaudDDevouassoux-ShisheboranMLedermannJALeitaoMMPowellMAPovedaA Gynecologic Cancer InterGroup (GCIG) consensus review for uterine and ovarian carcinosarcoma. Int J Gynecol Cancer. 2014;24(9) Suppl 3:S55–60. 10.1097/IGC.000000000000022825341582 JerniganAMFaderANNutterBRosePTsengJHEscobarPF. Ovarian carcinosarcoma: effects of cytoreductive status and platinum-based chemotherapy on survival. Obstet Gynecol Int. 2013;2013:490508. 10.1155/2013/49050823781249 LeiserALChiDSIshillNMTewWP. Carcinosarcoma of the ovary treated with platinum and taxane: the memorial Sloan-Kettering Cancer Center experience. Gynecol Oncol. 2007;105:657–61. 10.1016/j.ygyno.2007.01.03717395252