U ovo retrospektivno istraživanje uključena su sva djeca u dobi od 1 do 18 godina kojima je dijagnosticiran HSP u Klinikama za pedijatriju Kliničkoga bolničkog centra Zagreb i Kliničkoga bolničkog centra Split, u razdoblju od 2006. do 2017. godine, a u koje se tijekom tog razdoblja razvila bubrežna bolest prema kriterijima EULAR/PRINTO/PRES-a. (2) Epidemiološki i klinički podaci o bolesnicima prikupljeni su iz medicinske dokumentacije. Demografski podaci uključivali su spol, datum rođenja i dob pri početku razvoja HSP-a. Mikroskopska hematurija obilježena je s > 5 eritrocita na velikome vidnom polju ili eritrocitnih cilindara u urinarnom sedimentu ili ≥ 2+ na testnoj vrpci za ispitivanje urina. Makroskopska hematurija definirana je kao hematurija vidljiva golim okom s > 1000 eritrocita na vidnom polju. Proteinurija koja označava bubrežnu bolest definirana je s > 2+ na testnoj vrpci ili s koncentracijom proteina > 0,3 g/24 h. Biopsija bubrega učinjena je na temelju kliničkih i laboratorijskih nalaza, a bioptat je analizirao iskusni nefropatolog s pomoću svjetlosne, imunofluorescentne i elektronske mikroskopije.

HSPN je klasificiran prema nekoj od ovih klasifikacija:

Prema ishodu bolesti, ispitanici su podijeljeni u četiri skupine (A, B, C i D) formirane na temelju modificirane Counahanove klasifikacije. (8) Ishod bolesnika svrstanih u skupine A i B ocijenjen je kao dobar, a ishod bolesnika u skupinama C i D kao loš (Table 1).

Sva statistika napravljena je primjenom statističkog programa R. Primjenom Poissonove regresije modeliran je broj dijagnosticiranih bolesnika ovisno o godišnjim dobima pri čemu se standardiziralo na KBC. Očekivani broj dijagnosticiranih bolesnika u godini za svako godišnje doba uspoređen je Z-testom. Utjecaj različitih čimbenika rizika (dob, spol, brzina sedimentacije eritrocita, vrijednost leukocita, generalizirani osip na pojavu nefritisa) određen je logističkom regresijom. Korekcija p-vrijednosti na višestruko testiranje napravljena je Bonferronijevom metodom.

U razdoblju od 2006. do 2017. godine u Kliničkome bolničkom centru Zagreb i Split dijagnosticirano je 378 bolesnika s HSP-om (Figure 1), a 81 bolesnik (21,4%) obolio je od bubrežne bolesti koja zadovoljava kriterije EULAR/PRINTO/PRES-a. Među njima bila su 43 dječaka (53,1%) i 38 djevojčica (46,9%). Medijan (raspon) dobi u trenutku dijagnosticiranja HSP-a bio je 8,4 godine (2,5 – 16,8), a od postavljanja dijagnoze HSP-a do pojave HSPN-a 14,5 dana (0 – 300). Infekcija je prethodila razvoju HSP-a u 62,6% ispitanika. Od izoliranih uzročnika najčešći su S. pyogenes, S. aureus, S. pneumoniae, H. influenzae i M. catarrhalis (Figure 2 i Figure 3).

U proljeće i ljeto zamijećen je manji broj dijagnosticiranih bolesnika u odnosu prema jeseni i zimi. Naime, tijekom proljeća ili ljeta uz 95%-tnu sigurnost očekujemo prosječan broj bolesnika između 2,2 i 4,7, dok ih je ujesen ili zimi između 4,1 i 6,1 (p = 0,002 – 0,04) (Figure 4).

Prateći epidemiološke i kliničke značajke bolesnika s HSP-om, detektirali smo ovisnost oštećenja bubrega o dobi pri postavljanju dijagnoze. Što je dob bolesnika pri dijagnozi HSP-a viša, veći su izgledi za razvoj bubrežne bolesti, pri čemu u dobi od 1 do 17 godina sa svakom godinom prirodni algoritam omjera izgleda za razvoj nefritisa raste otprilike 0,13 (logOR = 0,128; 95%-tni CI = 0,057 – 0,198; p = 0,002). Vjerojatnost razvoja nefritisa u prosjeku se povećava sa svakom godinom za 2,25 ± 0,02% (Figure 5). Pri ispitivanju čimbenika koji znače rizik od pojave nefritisa, spol, brzina sedimentacije eritrocita, razina leukocita te generalizirani osip nisu se pokazali kao važni prognostički čimbenici.

Bolesnici su, s obzirom na vrstu bubrežne komplikacije, podijeljeni u tri grupe: prva grupa imala je izoliranu hematuriju, druga izoliranu proteinuriju, a treća istodobno obje. Od 81 djeteta s bubrežnom bolesti 36-ero djece (44,45%) imalo je istodobno hematuriju i proteinuriju, jednak broj imao je izoliranu hematuriju, a najmanji broj, njih 9 (11,1%), imao je samo proteinuriju.

Biopsija bubrega učinjena je u 37 bolesnika (45,7%) s bubrežnom komplikacijom. Među bioptiranim bolesnicima njih 70,3% imalo je istodobno hematuriju i proteinuriju, 18,9% izoliranu hematuriju, a svega 10,8% imalo je izoliranu proteinuriju.

Bioptati bubrega analizirani su u 26-ero djece prema Haasovoj klasifikaciji, u dvoje prema Oksfordskoj, u dvoje prema ISKDC-ovoj klasifikaciji, dok su u dvoje djece primijenjene istodobno dvije klasifikacije: Oksfordska i ISKDC-ova u jednog djeteta, a Haasova i Oksfordska u drugoga. Za petero bolesnika bio je dostupan samo opisni nalaz, bez klasifikacije. Bolesnik s lošim ishodom (zatajenjem bubrega) imao je nalaz bioptata koji odgovara fokalnomu segmentalnom nefritisu III. stupnja prema ISKDC-ovoj klasifikaciji. U skupini djece koja su imala dobar ishod bolesti, ali s perzistirajućim nalazom proteinurije što nije bila nefrotskog ranga, koja su nakon 11-godišnjeg praćenja primjenom modificirane klasifikacije po uzoru na Counahana (8) svrstana u skupinu B (Table 1) i u koje je učinjena biopsija bubrega, najviše je bilo onih s III. stupnjem prema Haasovoj klasifikaciji (Table 2). No, i u skupini bolesnika koji su prema ishodu svrstani u skupinu A (Table 1) također je najviše onih s obavljenom biopsijom bubrega imalo nefritis III. stupnja prema Haasu (Table 2).

Pri liječenju bolesnika s bubrežnim komplikacijama davali smo glukokortikoide u njih 69,1%, a sljedeći prema zastupljenosti bili su inhibitori enzima koji konvertira angiotenzin (ACEI), primijenjeni u 22,2% djece, dok je imunosupresivnim lijekovima (azatioprin, ciklofosfamid, mikofenolat mofetil i ciklosporin) liječeno 16% bolesnika.

Djeca s izoliranom hematurijom i izoliranom proteinurijom najčešće su liječena glukokortikoidima (55,6% bolesnika u obje skupine). U obje su skupine često upotrebljavani i nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID) (41,7% odnosno 55,6%), dok su u skupini s istodobnom hematurijom i proteinurijom oni rabljeni tek u pojedinačnim slučajevima, no ne u liječenju nefritisa, nego artralgija i općih simptoma. Trećina bolesnika s izoliranom proteinurijom liječena je ACEI-jem. Glukokortikoidi su također bili dominantna terapija u bolesnika s istodobnom proteinurijom i hematurijom (86,1%). Na drugom je mjestu ACEI (36,1%). Valja napomenuti da su u ovoj grupi bolesnika najčešće rabljeni imunosupresivi. Naime, 25% tih bolesnika liječeno je imunosupresivima i oni čine 69,2% bolesnika koji su liječeni tom vrstom lijekova. Taj je postotak mnogo manji u preostalim dvjema skupinama bolesnika. Tako je u skupini s izoliranom proteinurijom 11,1% bolesnika, a u skupini s izoliranom hematurijom 8,3% bolesnika primilo neki od imunosupresiva (Figure 6).

Svim bolesnicima liječenim imunosupresivnim lijekovima prethodno je učinjena biopsija bubrega, izuzevši jednog bolesnika vrlo lošeg općeg stanja u kojeg roditelji nisu dali suglasnost za biopsiju te je započela terapija azatioprinom ex iuvantibus.

Primjenom modificirane klasifikacije prema Counahanu, (8) tijekom 11-godišnjeg praćenja 80,3% djece imalo je uredan fizikalni status i nalaz urina ili tek mikrohematuriju, ali s urednom bubrežnom funkcijom, što ih je, sukladno klasifikaciji koju smo rabili, svrstalo u skupinu A i to je procijenjeno kao dobar ishod bolesti (tablica 1.). Ostatak bolesnika (18,5%) imao je proteinuriju manju od 1 g u 24-satnom urinu, što ih je svrstalo u skupinu B. Takav ishod bolesti također smo ocijenili dobrim. Zasad je samo jedan bolesnik (1,2%) u našem istraživanju imao loš ishod bolesti s razvojem bubrežnog zatajenja uz potrebu primjene dijalize (skupina D).

U ovom smo retrospektivnom istraživanju analizirali bubrežne komplikacije u djece s HSP-om koja su liječena u dva velika hrvatska klinička bolnička centra u 11-godišnjem razdoblju. U usporedbi s literaturnim podacima prema kojima učestalost bubrežnih komplikacija u djece s HSP-om varira u rasponu od 20 do 40%, iz našeg je istraživanja razvidno da je i u našim centrima slična situacija. (9, 10) Za konačnu prosudbu ipak je potrebno prikupiti podatke o djeci s HSP-om koja su liječena i u našim ostalim većim centrima, kako bi uzorak bio veći, a time i reprezentativniji, što ostaje jedan od budućih izazova.

Prateći epidemiološke značajke HSP-a, uočili smo veći broj oboljelih tijekom jesenskih i zimskih mjeseci. Poznato je da infekcije gornjega respiratornog trakta učestalo prethode pojavi HSP-a. Veća pojavnost HSP-a u hladnijim mjesecima bila bi u skladu s epidemiološkim kretanjem respiratornih infekcija koje učestalo prethode pojavi bolesti. U svojem istraživanju utvrdili smo da su Streptococcus pyogenes i Staphylococcus aureus najčešće izolirani uzročnici, što je u skladu s poznatom literaturom. (1)

Valja istaknuti da je uočena međuovisnost dobi pri postavljanju dijagnoze HSP-a i pojave bubrežne bolesti. U svojem istraživanju utvrdili smo da se vjerojatnost razvoja bubrežne bolesti povećava sa svakom godinom života oko 2,25% (Figure 5). Navedena međuovisnost uočena je i u prethodnim istraživanjima gdje se kao razgranična dob između skupina nižeg i višeg rizika navode 4, 6 i 8 godina života. (11-13)

HSPN glavni je uzrok morbiditeta i mortaliteta u djece s HSP-om, a time i najvažniji čimbenik u prognozi ovih bolesnika. (14-16) S obzirom na to da je biopsija bubrega obvezatna za potvrdu dijagnoze nefritisa, a u konačnoj predikciji ishoda bolesnika s HSPN-om važnu ulogu ima i patohistološka klasifikacija koja se rabi pri interpretaciji nalaza biopsije, potrebno je donijeti konsenzus oko toga kada učiniti biopsiju bubrega i na koji način analizirati dobiveni materijal. Naime, važno je istaknuti da još nije poznato koja od postojećih patohistoloških klasifikacija najbolje korelira s nepovoljnim ishodom bolesti. (14) Oksfordska klasifikacija posljednjih se godina sve učestalije rabi jer se, prema mišljenju dijela autora, pokazala boljom i preciznijom u predviđanju ishoda HSP-ova nefritisa i IgA-nefropatije. (17) Dok se Haasova klasifikacija i njoj slična ISKDC-ova klasifikacija većinom temelje na stanju glomerula, Oksfordska klasifikacija prognostičku značajnost gradi na više varijabla. (17) Čini se da bi najnovija klasifikacija, modificirana semikvantitativna kvalifikacija, mogla biti još senzitivnija u predviđanju ishoda djece s HSPN-om, no potrebno je provesti daljnja istraživanja na većem broju bolesnika. (7) U svojem smo istraživanju utvrdili da je najviše bioptata bubrega analizirano prema Haasovoj klasifikaciji, odnosno gotovo tri četvrtine od ukupnog broja bioptata, dok su se Oksfordska i ISKDC-ova klasifikacija rijetko rabile. Iako je broj bolesnika premalen za donošenje ozbiljnijih zaključaka, nismo opazili da bolesnici s višim stupnjem histološke klasifikacije bioptata bubrega imaju lošiji ishod bolesti. Mogući razlog za takvu pojavu, a što opisuju i drugi autori, jest primjena imunosupresiva koji mogu sniziti rizik od progresije bolesti. (16) Također je važno istaknuti da i drugi čimbenici, osim vrste primijenjene histološke klasifikacije i njezina stupnja, mogu utjecati na konačan ishod bolesti (npr., inicijalni simptomi, razina proteinurije, mogućnost da se pri biopsiji bubrega promaši područje bubrega s fokalnim polumjesecima itd.). (16)

Glede pitanja indikacije za biopsiju bubrega u HSP-u najviše nedvojbenosti ima u skupini bolesnika s izoliranom hematurijom te u onih s izoliranom proteinurijom koja nije nefrotskog ranga. (18) Iako izolirana hematurija bez proteinurije može biti i rani znak glomerulonefritisa, dio nefrologa ne preporučuje biopsiju bubrega jer ona ne mijenja liječenje i ishod u tih bolesnika. Drugi dio, pak, smatra da biopsija bubrega pridonosi preciznijoj dijagnozi i prognozi. (19) U jednom istraživanju bioptiranih bubrega u bolesnika s izoliranom hematurijom dokazan je HSPN u njih 62%. (19) Prema preporukama naših pedijatrijskih nefrologa, bolesnike s izoliranom hematurijom opravdano je bioptirati. Bioptat treba analizirati svjetlosnim, imunofluorescentnim i elektronskim mikroskopom. (20) Od 36 bolesnika s izoliranom hematurijom mi smo učinili biopsiju u njih 7 (19,4%) i u svih smo dobili patohistološku potvrdu nefritisa. Izolirana proteinurija nerijetko može perzistirati mjesecima, a među nefrolozima još nije usuglašeno treba li i kada raditi biopsiju bubrega. (21, 22) Biopsija bubrega ipak će se redovito učiniti u djece kod koje izolirana proteinurija ne prolazi liječenjem glukokortikoidima. (22, 23) U našem istraživanju bioptirano je četvero od ukupno devetero bolesnika (44,4%) s izoliranom proteinurijom te je u svih potvrđen nefritis. Iz istraživanja je razvidno da je najveći dio bioptiranih bolesnika (70,3%) bio upravo iz skupine s istodobnom hematurijom i proteinurijom, što je i očekivano, barem zbog dva razloga. Prvi proizlazi iz činjenice da su upravo u toj skupini najčešće upotrebljavani imunosupresivni lijekovi pri terapiji te je očito da je ta skupina bolesnika imala i težu kliničku sliku u odnosu prema dvjema prethodno navedenim skupinama. Drugi su razlog već spomenute dvojbe oko izvođenja biopsije u bolesnika koji imaju izoliranu hematuriju ili izoliranu proteinuriju u urinu. Tako smo biopsiju učinili u 26 bolesnika s istodobnom hematurijom i proteinurijom od njih 36 (72,2%).

Bolesnici s istodobno prisutnom hematurijom i proteinurijom većinom su liječeni glukokortikoidima. Međutim, u četvrtine bolesnika iz ove skupine takva terapija nije bila dostatna pri zaustavljanju progresije bubrežne bolesti te je bilo potrebno uvesti imunosupresive. Najčešći razlog za primjenu imunosupresiva bili su makrohematurija uz porast koncentracije serumskog kreatinina i 24-satna proteinurija nefrotskog ranga koja se nije uspjela smanjiti primjenom ACEI-ja i glukokortikoida. Slične rezultate o učestalosti primjene pojedinih skupina lijekova u bolesnika s HSP-om i HSPN-om pokazala je i nedavno provedena retrospektivna studija o vaskulitisima u dječjoj dobi u Klinici za pedijatriju Kliničkoga bolničkog centra Zagreb. (24)

Od ukupno 13 bolesnika koji su liječeni imunosupresivima većina njih bila je klasificirana u III. stupanj prema Haasu. Ovaj stupanj, tj. fokalni proliferativni glomerulonefritis, prema podacima iz literature, ima sveukupni uspjeh izlječenja oko 75% nakon 5 godina, što je približno sukladno podacima o uspjehu liječenja proteinurije nefrotskog ranga. (25) U bolesnika s HSP-om kod kojih je učinjena biopsija bubrega zbog nefrotske proteinurije najčešći je nalaz fokalni proliferativni glomerulonefritis (što bi odgovaralo III. stupnju prema Haasu). Prognoza bolesnika s IV. i V. stupnjem još je lošija, no tih je bolesnika ipak manje nego onih s III. stupnjem. U našem je istraživanju samo jedan bolesnik imao IV. stupanj nefritisa, no na kraju dobar ishod bolesti. Upravo su zato bolesnici s fokalnim proliferativnim HSPN-om terapijski izazov jer većina bolesnika s HSP-om koja ima proteinuriju nefrotskog ranga nakon biopsije bubrega ima potvrđenu upravo tu patohistološku dijagnozu, a njihova prognoza nije tako dobra kao u bolesnika koji su klasificirani u I. i II. stupanj niti tako loša kao u bolesnika s IV. i V. stupnjem. (25) Potrebne su, zbog toga, smjernice za liječenje tih bolesnika.

Djeca s izoliranom hematurijom i izoliranom proteinurijom većinom su liječena glukokortikoidima. Znatan dio tih bolesnika primao je i NSAID-e, a razlog takvomu protuupalnom liječenju nije djelovanje na nefritis, već činjenica da ti bolesnici inače imaju češće i jače izražene artralgije i opće upalne simptome na koje ti lijekovi dobro djeluju u usporedbi sa skupinom koja ima istodobnu hematuriju i proteinuriju. (26) U bolesnika s mikrohematurijom odnosno izoliranom proteinurijom koja nije nefrotskog ranga obično se ne nalazi teška bubrežna bolest pa glukokortikoidi mogu pokazati dobar učinak. Naime, istraživanja su pokazala da glukokortikoidi ne mogu prevenirati pojavu nefritisa. (27)

U bolesnika s HSPN-om ACEI se daje ponajprije onima s blažom proteinurijom (koja nije nefrotskog ranga) radi njezine redukcije, što ti lijekovi ostvaruju djelovanjem na intraglomerularnu dinamiku. (28) I naše je istraživanje pokazalo da je ta skupina lijekova bila druga prema zastupljenosti u skupini bolesnika s istodobnom hematurijom i proteinurijom odnosno u skupini s izoliranom proteinurijom.

Skrećemo pozornost na to da je potrebno pomnjivo procijeniti koje od bolesnika s istodobnom hematurijom i proteinurijom treba liječiti imunosupresivnim lijekovima. Ovu vrstu terapije ne treba odmah uvoditi kao glavnu metodu liječenja bubrežnih komplikacija, već uvijek treba procijeniti cjelokupnu kliničku sliku zajedno s laboratorijskim nalazima bolesnika s HSP-om. U našem istraživanju, primjerice, u skupini bolesnika s istodobnom proteinurijom i hematurijom, koji su također imali zahvaćene bubrege, u njih tri četvrtine proteinurija i hematurija uspješno su reducirane primjenom glukokortikoida u kombinaciji s ACEI-jem. S imunosupresivnom terapijom ne treba čekati u bolesnika s teškom bubrežnom komplikacijom i preostalim lošim kliničkim znakovima HSP-a, što preporučuju i brojni autori. (29)

Razvidno je da je pri provođenju istraživanja ograničavajući čimbenik bio i retrospektivni tip istraživanja. S obzirom na to da su ispitanici prikupljeni tijekom duljeg razdoblja, uočava se i varijacija u izboru liječenja ili pri donošenju odluke o provođenju biopsije, zbog varijacija u smjernicama svjetske literature, što se uzelo u obzir tijekom donošenja zaključaka.

Iako je HSP u najvećeg broja bolesnika blaga i samoizlječiva bolest, u njih 20 do 40% mogu se razviti bubrežne komplikacije koje su glavni uzrok morbiditeta u tih bolesnika i najvažniji čimbenik za konačan ishod bolesti. Ovo istraživanje pokazalo je sličnu učestalost HSPN-a u usporedbi s drugim literaturnim podacima. Pri liječenju HSPN-a primjenjuje se niz lijekova, od ACEI-ja preko glukokortikoida sve do imunosupresivnih lijekova. Još nema usuglašenih i jednoznačnih stajališta u liječenju HSPN-a te se ono provodi na osnovi kliničke slike, laboratorijskih nalaza i prethodnog odgovora na terapiju, pri čemu treba uzeti u obzir i sve osobitosti svakoga pojedinog bolesnika. Budući da je biopsija bubrega iznimno važna za potvrdu dijagnoze nefritisa te da je za konačan ishod bolesnika s HSPN-om bitna patohistološka klasifikacija bubrežnih promjena, nužno je konstruirati smjernice s indikacijama za biopsiju bubrega te validirati postojeće patohistološke klasifikacije i utvrditi koja od njih najbolje korelira s ishodom bolesti.