LVLijec VjesnLijecnicki VjesnikLijec. Vjesn.0024-34771849-2177Croatian Medical AssociationLV-142-30610.26800/LV-142-9-10-47Original articleKlinička obilježja i preživljenje bolesnika s malignim mezoteliomom pleure – iskustvo jednog centraClinical characteristics and survival of patients with malignant pleural mesothelioma: a single center studyGlodićGoran1KoprivanacAntun1MažuranićAnton2DujmovićTomislav3MarušićAnte4PleštinaSanja15KukuljSuzana126BitarLela1SeiwerthFran1SeiwerthSven7BrčićLuka8RokotovDinko Stančić29JanevskiZoran29DjakovićŽeljko9DžuburFeđa1Janković MakekMateja1RedžepiGzim1SamaržijaMiroslav1https://orcid.org/0000-0002-4815-7512JakopovićMarko1Klinika za plućne bolesti Jordanovac, Medicinski fakultet Sveučilište u Zagrebu, KBC ZagrebMedicinski fakultet, Sveučilište u ZagrebuKlinička bolnica Merkur, ZagrebKlinički zavod za dijagnostičku i intervencijsku radiologiju, Medicinski fakultet Sveučilište u Zagrebu, KBC ZagrebMedicinski fakultet, Sveučilište u RijeciMedicinski fakultet, Sveučilište u MostaruZavod za patologiju Medicinskog fakulteta u ZagrebuZavod za patologiju Medicinskog fakulteta Sveučilišta u GrazuKlinika za torakalnu kirurgiju Jordanovac, Medicinski fakultet Sveučilište u Zagrebu, KBC ZagrebAdresa za dopisivanje: Prof. dr. sc. Marko Jakopović, dr. med. https://orcid.org/0000-0002-4815-7512 Klinika za plućne bolesti Jordanovac, Jordanovac 104, 10000 Zagreb, Hrvatska; e-pošta: marko.jakopovic@kbc-zagreb.hr1020201429-103063142020Croatian Medical AssociationThis is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial No Derivatives (CC BY-NC-ND) 4.0 License.SAŽETAK
Maligni pleuralni mezoteliom rijetka je i agresivna primarna novotvorina mezotelnih stanica pleure. Glavni rizični čimbenik je izloženost azbestu, najčešće uz latenciju od 30–50 godina. Unatoč terapiji medijan preživljenja je od 4 do 18 mjeseci, ovisno o izvoru. Cilj istraživanja bio je odrediti karakteristike bolesnika oboljelih od malignoga pleuralnog mezotelioma te ishode njihova liječenja na KBC Zagreb u razdoblju od 1999. do 2012. godine. Ispitane su karakteristike 101 bolesnika dijagnosticiranog i liječenog na KBC Zagreb u razdoblju od rujna 1999. do rujna 2012. Analizirali smo ukupno preživljenje (OS), preživljenje bez progresije bolesti (PFS) te preživljenje ovisno o histološkom podtipu tumora, dobi, kliničkom stadiju, pleurodezi talkom i modalitetu liječenja. Koristili smo Kaplan-Meierovu metodu za izradu krivulje preživljenja. 89 bolesnika bilo je muškog, 12 ženskog spola, a medijan dobi 62 godine. Prema TNM klasifikaciji stadij IV je utvrđen kod 69,3%, stadij III kod 26,73%, te stadij II kod samo 3,96% bolesnika. 73,26% bolesnika imalo je epiteloidni, 4,95% sarkomatoidni, 1% mješoviti te 20,79% NOS (nespecifirani) histološki podtip bolesti. Kirurški je liječeno 14,85% bolesnika, kemoterapijom 55,44%, dok je radioterapija primijenjena kod 9,9% bolesnika. Medijan OS iznosi 11 mjeseci, dok je PFS 10 mjeseci. Prema histološkom podtipu medijan OS iznosio je 11 mjeseci za epiteloidni, 12,5 za NOS te 5,5 za sarkomatoidni, a prema kliničkom stadiju 7 mjeseci za stadij II, 17,5 mjeseci za stadij III te 11 mjeseci za stadij IV. Medijan OS bio je dulji u skupini bolesnika mlađoj od 65 godina (12 naspram 8,5 mjeseci, p=0.28), skupini sa učinjenom pleurodezom (13 naspram 7,5 mjeseci, p=0.06) te u skupini liječenoj kemoterapijom (12,5 naspram 7,5 mjeseci, p=0.10). Očekivano preživljenje bolesnika oboljelih od malignoga pleuralnog mezotelioma u Republici Hrvatskoj u skladu je s podatcima iz literature. Ispitane metode liječenja relativno skromno utječu na preživljenje bolesnika.
SUMMARY
Malignant pleural mesothelioma (MPM) is an aggressive tumor that develops from the mesothelial cells lining the pleural cavity. The most relevant risk factor is asbestos exposure. Despite therapy the median survival is poor ranging from four to 18 months. The aims and objectives of this study were to assess the clinical characteristics and survival of patients with MPM treated at UHC Zagreb. This study included 101 patients diagnosed and treated for MPM at UHC Zagreb from September 1999 to September 2012. We analyzed the overall survival (OS), progression free survival (PFS) and OS depending on histological subtype, clinical stage, age, treatment method and pleurodesis performed using the Kaplan-Meier method. Eighty-nine patients were male and 12 female with the median age of 62 years. Using the TNM staging system, 69.3% were stage IV, 26.73% were stage III and 3.96% were stage II. 73.26% of MPM were epitheloid, 4.95% sarcomatous and 20.79% were NOS (non otherwise specified) histological subtype. 14.85% of patients had surgery, 55.44% of patients received chemotherapy and 9.9% radiotherapy. Median OS was 11 months and PFS was ten months. OS by histological subtype was 11 months for epitheloid, 12.5 months for NOS and 5.5 months for sarcomatous MPM. OS by TNM stage was seven months for stage II, 17.5 months for stage III and 11 months for stage IV disease. Median OS was longer for patients younger than 65 (12 vs. 8.5 months, p=0.28), patients treated with pleurodesis (13 vs. 7.5 months, p=0.06) and patients who received chemotherapy (12.5 vs. 7.5 months, p=0.10). The overall survival and prognosis of patients with malignant pleural mesothelioma in Croatia is poor in accordance with the literature. The studied treatment methods offer only a modest survival benefit to our patients.
Maligni mezoteliom rijetka je i agresivna primarna novotvorina koja se razvija iz mezotelnih stanica pleure i peritoneuma. Više od 90% prijavljenih slučajeva malignog mezotelioma dijagnosticirano je na pleuri. (1–3) Incidencija malignoga pleuralnog mezotelioma (MPM) pokazuje različite obrasce prostorne raspodjele u pojedinim dijelovima svijeta. U općoj svjetskoj populaciji ona iznosi 2–3 slučaja na 100.000 stanovnika godišnje, dok je u Republici Hrvatskoj stopa incidencije malignoga pleuralnog mezotelioma 1,8 slučajeva na 100.000 stanovnika za 2015. godinu – 3,4/100.000 među muškarcima, 0,4/100.000 među ženama. Prema podatcima Registra za rak Hrvatskog zavoda za javno zdravstvo (HZJZ) u 2015. godini zabilježeno je 77 novih slučajeva mezotelioma u Republici Hrvatskoj. (4) Njegova incidencija među osobama okupacijski izloženim azbestu veća je i do 40 puta. Rizik za razvoj malignog mezotelioma na razini pojedinog bolesnika ovisan je o dobi i raste desetljećima nakon izlaganja azbestu. (5) Uzevši u obzir podatke o latenciji, unatoč trendu smanjenja korištenja azbesta u industriji i aktualnim zabranama, može se očekivati stagnacija ili čak vršni porast incidencije ove bolesti u razdoblju od 2010. do 2030. godine.
Maligni pleuralni mezoteliom gotovo uvijek ima vrlo nepovoljan tijek i prognozu. Medijan preživljenja iznosi od 4 do 13 mjeseci za neliječene bolesnike, odnosno od 6 do 18 mjeseci za liječene bolesnike, neovisno o terapijskom pristupu. (6–8)
Cilj ovog istraživanja bio je odrediti karakteristike bolesnika s dijagnosticiranim malignim pleuralnim mezoteliomom te ishod njihova liječenja u Klinici za plućne bolesti Jordanovac Kliničkoga bolničkog centra Zagreb u razdoblju od 1999. do 2012. te usporediti dobivene podatke s podatcima iz svjetske literature. Napravili smo sveobuhvatan pregled koristeći podatke prikupljene tijekom navedenih trinaest godina, što je bilo potrebno zbog niske učestalosti malignog mezotelioma pleure. Specifični ciljevi su bili ispitivanje utjecaja različitih kemoterapijskih protokola, pleurodeze talkom, operativnih zahvata te kliničkih i patohistoloških karakteristika mezotelioma na preživljenje bolesnika.
Budući da je maligni pleuralni mezoteliom rijetka bolest, svako provedeno i objavljeno istraživanje koje obuhvaća veći broj bolesnika pridonosi razumijevanju bolesti te razvoju i uspostavljanju novih vrijednih spoznaja.
Materijali i metode
U istraživanje je uključen 101 bolesnik s dijagnozom MPM koji je liječen u Klinici za plućne bolesti Jordanovac, KBC Zagreb u razdoblju od rujna 1999. do rujna 2012. godine. Podatci koji su obrađeni prikupljeni su iz povijesti bolesti bolesnika. Statistička analiza napravljena je uz pomoć programa IBM SPSS Statistics V21.0. Preživljenja (OS – engl. overall survival, ukupno preživljenje i PFS – engl. progression free survival, preživljenje bez progresije bolesti) analizirali smo koristeći Kaplan-Meierovu metodu za izradu krivulje preživljenja. Za sve podatke izračunali smo aritmetičku sredinu i medijan te standardnu devijaciju u mjesecima. Utjecaj određenih čimbenika na preživljenje izračunali smo koristeći log-rank test. Kao statistički značajne uzimali smo u obzir rezultate kojima je „p” vrijednost bila manja od 0,05. Istraživanje je provedeno u skladu s Helsinškom deklaracijom uz suglasnost Etičkog povjerenstva Kliničkoga bolničkog centra Zagreb.
Rezultati
Medijan dobi pri dijagnozi ove skupine bolesnika bio je 62 godine (najmlađi je dijagnosticiran s 27 godina, a najstariji s 82 godine) dok je aritmetička sredina dobi pri dijagnozi 61,12 godina. Od 101 bolesnika 88,11% (89) je muškog spola, a samo 11,88% (12) ženskog.
Od 101 bolesnika 55,44% (56) je dijagnosticirano videotorakoskopijom (engl. video assisted thoracoscopy – VATS), 35,64% (36) torakotomijom, 7,92% (8) pleuralnom biopsijom te 0,99% (1) mini torakotomijom. Svim bolesnicima određen je histološki podtip tumora: 73,26% (74) imalo je epiteloidni mezoteliom, 4,95% (5) sarkomatoidni, 1 mješoviti te 20,79% (21) NOS (engl. not otherwise specified; maligni pleuralni mezoteliom nespecifične histološke slike).
Klinički stadij određen je kompjuteriziranom tomografijom (CT) toraksa. Prema TNM klasifikaciji klinički stadij IV utvrđen je kod 69,30% (70) bolesnika, stadij III kod 26,73% (27) bolesnika te stadij II kod samo 3,96% (4) bolesnika. (Table 1)
Demographic and clinical characteristics
Parametri/ Clinical characteristics
N (ukupno/ total 101)
%
Spol / Sex
Muškarci / Male
89
88,11
Žene / Female
12
11,88
Prosjek godina / Average age
Muškarci / Male
61.14*
57,88 – 63,03**
Žene / Female
61*
53,28 – 68,72**
Dob / Age
< 65
60
59,40
> 65
41
40,59
Izloženost azbestu / Asbestos exposure
Da / Yes
15
14,85
Ne / No
38
37,62
Ne može se odrediti / No data available
48
47,52
Histološki tip tumora / Tumor histology
Epiteloidni / Epitheloid
74
73,26
Sarkomatoidni / Sarcomatous
5
4,95
Mješoviti tip / Biphasic
1
0,99
NOS
21
20,79
Klinički stadij (TNM)/ Clinical stage (TNM)
II
4
3,96
III
27
26,73
IV
70
69,30
Zahvaćena strana prsišta / Tumor site
Lijeva / Left
37
36,63
Desna / Right
64
63,36
Pleurodeza talkom / Talc pleurodesis
Učinjena / Performed
48
47,52
Nije učinjena / Not performed
53
52,48
Pleuralni izljev pri dijagnozi / Pleural effusion at diagnosis
Kirurški je liječeno ukupno 14,85% (15) bolesnika, njih 8 isključivo kirurški, dok je kod 7 bolesnika uz kirurško liječenje primijenjena i kemoterapija i radioterapija. Od 15 operativnih zahvata izvedene su 4 dekortikacije pleure, 2 parcijalne pleurektomije, 2 pleurektomije/dekortikacije, 2 operacije redukcije tumorske mase, 2 resekcije dijafragme i rebara, 1 lobektomija s resekcijom dijafragme te 1 pulmektomija s pleurektomijom.
Kemoterapiju je primilo 55,44% (56) bolesnika, njih 42,57% (43) kao jedini modalitet liječenja. 37,62% (38) bolesnika primilo je kemoterapiju kao prvu liniju liječenja, a 4,95% (5) kao drugu liniju liječenja. 35,64% (36) nije uopće liječeno kemoterapijom, dok za 8,91% (9) bolesnika ne postoji pouzdani podatak. (Table 2)
Treatment protocols
Način liječenja / Treatment protocol
N
%
Samo kemoterapija / Chemotherapy – sole treatment
43
42,57
Samo kemoterapija, 1 linija / 1st line chemotherapy
38
37,62
Samo kemoterapija, 2 linije / 2nd line chemotherapy
5
4,95
Kemoterapija + radioterapija / Chemotherapy and radiation therapy
10
9,90
1 linija kemoterapije + radioterapija / 1st line chemotherapy with radiation therapy
7
6,93
2 linije kemoterapije + radioterapija / 2nd line chemotherapy with radiation therapy
3
2,97
Kirurgija / Surgical treatment
15
14,85
Samo kirurgija / Surgery with no adjuvant treatment
8
7,92
Kirurgija + kemoterapija / Surgical treatment with adjuvant chemotherapy
3
2,97
Kirurgija + nepoznato / Surgery and adjuvant treatment
Cum Survival – kumulativno preživljenje / cummulative survival;
OS – ukupno preživljenje u mjesecima / overall survival – months.
14,85% (15) bolesnika liječeno je kombinacijom cisplatine i doksorubicina, 12,87% (13) kombinacijom cisplatine i gemcitabina, 6,93% (7) bolesnika kombinacijom pemetrekseda i cisplatine te 5,94% (6) bolesnika epirubicinom. Kod 9,90% (10) bolesnika primijenjena je radioterapija uz kemoterapiju, 6,93% (7) bolesnika primilo je kemoterapiju uz radioterapiju kao prvu liniju liječenja, 2,97% (3) kao drugu liniju.
Medijan PFS je bio 10 mjeseci (7,4 – 12,6). Medijan PFS prema histologiji iznosio je 10 (7,0 – 13,0) mjeseci za epiteloidni, 11,00 (6,8 – 15,2) za NOS te 5,5 mjeseci (0,9 – 10) za sarkomatoidni tip mezotelioma. Prema kliničkom stadiju PFS iznosio je 7,0 (4,9 – 9,1) za stadij II, 17,5 (10,5 – 24,5) za stadij III te 8,5 (6,2 – 10,8) mjeseci za stadij IV. Medijan OS bolesnika liječenih od malignog pleuralnog mezotelioma bio je 11 mjeseci (8,2 – 13,8). (Figure 1)
Kaplan-Meier curve of overall survival for all patients studied (N=101) Cum Survival – kumulativno preživljenje / cummulative survival; OS – ukupno preživljenje u mjesecima / overall survival – months; Epitel. – epiteloidni mezoteliom / epitheloid MPM; Mix. – mješoviti tip mezotelioma / mixed histology; Sarko. / Sarco. – sarkomatoidni mezoteliom. / sarcomatous MPM
Medijan OS prema histološkom podtipu tumora iznosio je 11 mjeseci (8,1 – 13,9) za epiteloidni mezoteliom, 12,5 (8,4 – 16,6) za NOS i 5,5 (0,9 – 10,1) za sarkomatoidni (p=0.08). (Figure 2)
Kaplan-Meier curve of survival depending on the histological subtype of MPM Cum Survival – kumulativno preživljenje / cummulative survival; OS – ukupno preživljenje u mjesecima / overall survival – months.
Medijan OS po kliničkom stadiju iznosio je 7 mjeseci (4,9 – 9,1) za stadij II, 17,5 (10,5 – 24,5) mjeseci za stadij III te 11,00 (8,2 – 13,8) za stadij IV (p=0,33). (Figure 3)
Kaplan-Meier survival curve depending on TNM stage
Ispitali smo utjecaj pleurodeze talkom, spola, različitih modaliteta terapije, izloženosti azbestu, dobi, izljeva te primjene kirurškog liječenja na ukupno preživljenje. (Table 3)
Clinical factors, treatment and median overall survival
Parametri / Clinical factors and treatment modality
Ukupno preživljenje (OS) za sve bolesnike / Overall survival
–
11,00
8,25 – 13,76
–
Pleurodeza talkom / Talc pleurodesis
Učinjena / Performed
13,00
6,99 – 19,00
0,06
Nije učinjena / Not performed
7,50
4,59 – 10,42
Histološka slika MPM-a / Tumor histology
Epiteloidni / Epitheloid
11,00
8,14 – 13,86
0,08
Sarkomatoidni / Sarcomatous
5,50
0,94 – 10,06
Mješoviti tip / Biphasic
22,00
NOS
12,50
8,43 – 16,57
Liječenje kemoterapijom / Chemotherapy
Da / Applied
12,50
8,94 – 16,06
0,10
Ne / Not applied
7,50
4,80 – 9,20
Vrsta kemoterapije / Chemotherapy protocol
Pemetreksed – cisplatina
–
–
0,18
Gemcitabin – cisplatina
13,00
8,15 – 17,86
Doksorubicin – cisplatina
12,50
8,08 – 16,92
Epirubicin
3,50
0,00 – 7,70
Bez kemoterapija / Not applied
7,00
4,80 – 9,20
Pleuralni izljev pri dijagnozi / Pleural effusion at diagnosis
Prisutan / Present
11,00
7,51 – 14,49
0,23
Nije prisutan / Not present
11,00
6,07 – 15,93
Dob / Age
< 65
12,00
8,88 – 15,12
0,28
> 65
8,50
3,17 – 13,84
Kirurška terapija / Surgical treatment
Da / Yes
7,00
4,28 – 9,72
0,29
Ne / No
11,00
8,50 – 13,50
Klinički stadij (TNM) / Clinical stage
II
7,00
4,88 – 9,12
0,33
III
17,50
10,51 – 24,49
IV
9,00
6,37 – 11,63
Sijelo tumora / Tumor site
Lijevo prsište / Left hemithorax
8,50
5,77 – 11,23
0,57
Desno prsište / Right hemithorax
12,00
9,83 – 14,18
Izloženost azbestu / Asbestos exposure
Da / Yes
13,00
10,10 – 11,61
0,74
Ne / No
7,50
3,39 – 11,61
Spol / Sex
Muško / Male
10,50
6,97 – 14,03
0,98
Žensko / Female
11,00
8,84 – 13,16
Cum Survival – kumulativno preživljenje / cummulative survival;
OS – ukupno preživljenje u mjesecima / overall survival – months.
Bolesnici muškog spola imali su medijan OS 10,5 (6,97 – 14,03), a ženskog spola 11 mjeseci (8,84 – 13,16) (p=0,98). Medijan OS u skupini bolesnika mlađih od 65 iznosio je 12,00 (8,88 – 15,12) mjeseci, a u skupini starijoj od 65 bio je 8,5 (3,17 – 13,84) (p=0,28). (Figure 4)
Kaplan-Meier curve of survival depending on patient age (< 65/ > 65) Cum Survival – kumulativno preživljenje / cummulative survival; OS – ukupno preživljenje u mjesecima / overall survival – months.
Skupina sa zabilježenom izloženošću azbestu u anamnezi imala je medijan OS 13,00 (10,10 – 11,61) mjeseci, a skupina bez zabilježene izloženosti azbestu 7,5 (3,39 – 11,61) (p=0,74).
Bolesnici koji su liječeni kemoterapijom imali su medijan OS 12,5 mjeseci (8,94 – 16,06), u usporedbi sa 7,5 (4,80 – 9,20) mjeseci onih koji nisu liječeni (p=0,10). Medijan OS prema vrsti kemoterapije iznosio je 13,00 (8,15 – 17,86) za kombinaciju gemcitabina i cisplatine, 12,5 (8,08 – 16,92) za doksorubicin i cisplatinu te 3,5 (0,00 – 7,7) za epirubicin (p=0,18). (Figure 5)
Kaplan-Meier curve of survival depending on treatment with chemotherapy Cum Survival – kumulativno preživljenje / cummulative survival; OS – ukupno preživljenje u mjesecima / overall survival – months.
Prisutnost pleuralnog izljeva pri dijagnozi nije utjecala na medijan OS (11,00 mjeseci (7,51 – 14,49) kod skupine sa izljevom, odnosno 11,00 mjeseci (6,07 – 15,93) kod skupine bez pleuralnog izljeva (p=0,23). Bolesnici s učinjenom pleurodezom imali su medijan OS 13 mjeseci (6,99 – 19,00), a oni bez učinjene pleurodeze 7,5 (4,59 – 10,42) (p=0,06). (Figure 6)
Kaplan-Meier curve of survival depending on talc pleurodesis
U bolesnika liječenih kirurškom terapijom medijan OS bio je 7,00 (4,28 – 9,72) mjeseci, bez kirurške terapije 11,00 (8,50 – 13,50) (p=0,29).
Rasprava
Maligni pleuralni mezoteliom agresivna je i podmukla zloćudna novotvorina koja se razvija iz mezotelnih stanica pleure. Glavni etiološki čimbenik za razvoj MPM-a je izloženost azbestu, zbog čega je MPM najveći zdravstveni problem u zemljama u razvoju. Iako se u Hrvatskoj azbest koristi sve manje, incidencija MPM-a ne opada zbog činjenice da se MPM javlja desetcima godina nakon izloženosti azbestu. Ovisno o izvoru, prosječno vrijeme pojave MPM-a nakon izlaganja azbestu procjenjuje se na 30 do 50 godina. (5) Podatak o prethodnoj izloženosti azbestu prisutan je u 80–95% novodijagnosticiranih slučajeva malignog mezotelioma u ljudi. (1, 2, 5) U našem istraživanju, od ukupno 101 ispitanika, za 37,62% (38) ispitanika sa sigurnošću je potvrđena izloženost azbestu, kod 14,85% (15) ispitanika sa sigurnošću je utvrđeno da nisu bili izloženi azbestu, a kod ostalih 47,52% (48) nije bilo moguće odrediti izloženost azbestu. Točno vrijeme izlaganja azbestu kod ispitanika kod kojih je izlaganje potvrđeno nije zabilježeno. Ispitanici koji su bili izloženi azbestu imali su nešto dulji medijan OS nego oni koji nisu bili izloženi (13,00 naspram 7,5 mjeseci), međutim bez statističke značajnosti (p=0.74). Ostali potencijalni rizični čimbenici poput pušenja cigareta i izloženosti zračenju nisu navedeni kod naših ispitanika. Obiteljska anamneza MPM-a nije navedena u medicinskoj dokumentaciji.
Više od 80% bolesnika s dijagnosticiranim malignim pleuralnim mezoteliomom su muškarci. (5) U našem istraživanju, od 101 ispitanika, njih 88,11% (89) je muškog spola, dok je 11,88% (12) ženskog spola. Ukupno preživljenje nije ovisilo o spolu (10,5 naspram 11 mjeseci za muškarce naspram žena, p=0.98). Od 12 osoba ženskog spola, 25,00% (3) bilo ih je izloženih azbestu, a od 89 osoba muškog spola njih 39,32% (35). Jedan od uzroka veće prevalencije bolesti kod muškaraca vjerojatno je činjenica da su muškarci češće profesionalno izloženi većim količinama azbesta. (5) Među našim ispitanicima, prosječna dob pri dijagnozi bila je gotovo identična kod muškaraca (61,14) i kod žena (61,00). Dob manja od 65 godina prilikom dijagnoze MPM-a poznat je pozitivan prognostički čimbenik, što se jasno uočava i u našem radu – medijan preživljenja za bolesnike mlađe od 65 godina pri postavljanju dijagnoze MPM bio je 12 mjeseci, dok je za one starije od 65 godina bio 8,5 mjeseci (p=0,28). Dobna granica od 65 godina pri dijagnozi MPM-a također je bitna jer se bolesnicima mlađima od 65 godina preporučuje agresivnija terapija. (9, 10)
Očekivano trajanje života je dulje u bolesnika s ranijim anatomskim stadijem bolesti i histološkom slikom epiteloidnog MPM-a. (9) Suprotno očekivanom, nismo otkrili statistički značajnu razliku u ukupnom preživljenju s obzirom na anatomski stadij (p=0,329), iako trend pokazuje kako je najdulji medijan preživljenja zabilježen kod bolesnika sa TNM stadijem III (17,5 mjeseci), zatim kod bolesnika sa TNM stadijem IV (9 mjeseci), dok je najniži medijan preživljenja kod bolesnika s TNM stadijem II (7 mjeseci naspram prema literaturi očekivanih 19 mjeseci). Kao razlog ovakvim rezultatima, osim malog broja ispitanika uključenih u istraživanje, možemo smatrati i činjenicu da su bolesnici s TNM II stadijem bolesti bili isključivo radikalno kirurški liječeni, što je danas prepoznato kao nedostatno. Suvremeni pristup podrazumijeva nužnost multimodalnog liječenja s težištem na kemoterapiji. (11)
Standardna i najčešće korištena dijagnostička metoda za dijagnozu MPM-a je VATS. (12) U našem je radu, sukladno tome, najzastupljenija dijagnostička metoda bila VATS i to kod 56,44% (57) ispitanika, zatim torakotomija kod 34,65% (35) ispitanika, biopsija pleure kod 7,92% (8) ispitanika te mini torakotomija kod 0,99% (1) ispitanika.
Bolesnici s epiteloidnim tipom MPM-a imaju najbolju prognozu te su pogodni za agresivno liječenje. (9) Usporedbom dobivenih medijana preživljenja za pojedini histološki podtip, medijan preživljenja za bolesnike s epiteloidnom histološkom slikom bio je 11 mjeseci, za bolesnike s histološki nedefiniranom slikom mezotelioma (NOS) medijan preživljenja bio je 12,5 mjeseci, a medijan preživljenja za bolesnike sa sarkomatoidnom histološkom slikom bio je 5,5 mjeseci (p=0,08). Možemo zaključiti da postoji značajan trend pri kojem je preživljenje bolesnika sa sarkomatoidnom histološkom slikom dvostruko lošije u odnosu na bolesnike s epiteloidnom histološkom slikom i nedefiniranom histološkom slikom (NOS), što je u skladu s podatcima iz literature. (9)
Kirurški pristup liječenju mezotelioma najčešće podrazumijeva VATS s ciljem postavljanja dijagnoze, određivanja proširenosti i lokalne invazivnosti bolesti te kontrole simptoma manjim palijativnim zahvatima poput pleurodeze talkom i parcijalne pleurektomije. Rjeđe su indicirani ekstenzivni citoreduktivni zahvati gdje je cilj produljiti preživljenje smanjenjem intratorakalno smještene tumorske mase na mikroskopsku razinu, odnosno R1 resekcija (potpuna makroskopska resekcija), budući da zbog patofiziologije i patoanamtomije bolesti R0 (mikroskopski negativni resekcijski rubovi) resekcija nije moguća. Razlikujemo ekstrapleuralnu pneumonektomiju (EPP) koja podrazumijeva „en block” resekciju parijetalne i visceralne pleure, ipsilateralnog pluća, perikarda i dijafragme te poštedniju pleurektomiju/dekortikaciju (P/D) koja je definirana kao resekcija parijetalne i visceralne pleure. (13–15)
Najčešće provođene metode su pleurektomija i dekortikacija. Uloga isključivoga radikalnog torakalno-kirurškog liječenja u bolesnika s resektabilnom bolešću ostaje kontroverzna te za sada niti jedna randomizirana kontrolirana studija ne podupire isključivu primjenu istog. Produljenje preživljenja uz EPP i P/D dokazano je u više studija gdje je radikalno kirurško liječenje bilo dio multimodalnoga onkološkog pristupa. (10, 11, 15) Mortalitet kao izravna posljedica kirurškog liječenja mezotelioma u literaturi ne prelazi 5%. (15) U našem radu nije zabilježen niti jedan smrtni slučaj kao posljedica kirurškog liječenja te niti jedan slučaj komplikacije kirurškog liječenja. Ukupno je 14,85% (15) ispitanika bilo podvrgnuto kirurškom liječenju. Rezultati našeg istraživanja pokazuju kako kirurško liječenje ne pridonosi ukupnom preživljenju bolesnika (p=0,29) uz negativan trend – medijan OS bolesnika liječenih kirurški (bez obzira na zahvat) bio je 7 mjeseci naspram 11 mjeseci kod bolesnika bez ikakve kirurške intervencije. Analiza pojedinačnih kirurških metoda nije pokazala superiornost niti jedne od njih u međusobnoj usporedbi (p=0,810).
Kod 71,28% (72) ispitanika bio je prilikom dijagnoze MPM-a prisutan pleuralni izljev. Prisutnost pleuralnog izljeva pri dijagnozi kod naših ispitanika nije utjecala na ukupno preživljenje (p=0,229). Pleurodeza talkom (kemijska pleurodeza, za razliku od kirurške, mehaničke pleurodeze) najčešće je korištena metoda za sprječavanje ponovnog javljanja pleuralnog izljeva. U bolesnika oboljelih od MPM-a pleurodeza talkom koristi se kako bi se postigla kontrola simptoma izazvanih javljanjem pleuralnog izljeva. (16) Neki od simptoma koji se nastoje kontrolirati su dispneja, kašalj i bolovi pri disanju koji značajno narušavaju kvalitetu života bolesnika. Talk, mineral hidriranog magnezijevog sulfata koji se koristi pri pleurodezi, ispoljava i određeno antitumorsko djelovanje tako što pokreće apoptozu tumorskih stanica te se putem endostatina upliće u blokadu angiogeneze. (16, 17) Pleurodezom je liječeno 47,52% (48) bolesnika. Medijan preživljenja za bolesnike liječene pleurodezom iznosio je 13 mjeseci, dok je medijan preživljenja za bolesnike koji nisu bili liječeni pleurodezom medijan preživljenja iznosio 7,5 mjeseci (p=0,06).
Dok se lokalna kontrola MPM-a najčešće postiže kirurškim liječenjem i kod manjeg broja bolesnika radioterapijom, temelj liječenja ostaje sistemska kemoterapija koja produljuje ukupno preživljenje i poboljšava kvalitetu života bolesnika. (11) U ovom trenutku kemoterapija izbora u Republici Hrvatskoj te u većini zemalja svijeta za liječenje MPM-a jest kombinacija pemetrekseda i cisplatine koja je postala standard liječenja nakon studije faze III iz 2003. godine, kada je dokazano produljenje preživljenja u usporedbi s monoterapijom cisplatinom. (11, 18) Iznimka je Francuska, gdje je unazad nekoliko godina standardna terapija prve linije pemetreksed, cisplatina i bevacizumab temeljem rezultata MAPS studije. (19)
Nažalost, većina bolesnika u našem istraživanju liječena je kemoterapijskim protokolima prema starijim smjernicama. Ukupno je 55,44% (56) ispitanika bilo liječeno kemoterapijom. Bolesnici su primali nekoliko različitih protokola kemoterapije koji su gotovo svi bili bazirani na cisplatini: 14,85% (15) bolesnika primalo je kombinaciju cisplatine i doksorubicina, 12,87% (13) ih je primalo kombinaciju cisplatine i gemcitabina, 6,93% (7) ih je primalo kombinaciju cisplatine i pemetrekseda, 5,94% (6) ih je primalo epirubicin, dok je ostatak bolesnika liječenih kemoterapijom primao više linija različitih kombinacija kemoterapije. Niti jedan pojedinačni kemoterapijski protokol nije bio superioran u produljenju OS (p=0,18) u međusobnoj usporedbi. Unatoč relativno zastarjelim i heterogenim kemoterapijskim protokolima kojima su liječeni, medijan preživljenja ispitanika koji su bili liječeni kemoterapijom bio je 18 mjeseci, dok je kod ispitanika koji nisu bili liječeni kemoterapijom medijan preživljenja bio 12,5 mjeseci (p=0,1).
Radioterapija se koristi u liječenju mezotelioma kao sastavni dio multimodalne terapije u ranim oblicima bolesti u svrhu prevencije lokalnog relapsa bolesti nakon kirurške resekcije te u kasnim stadijima bolesti kao palijativna terapija. (20) Široka primjena radikalne radioterapije visokih doza zračenja značajno je limitirana osjetljivošću okolnih vitalnih struktura (srca, pluća, jetre, jednjaka i kralježničke moždine) uklopljenih u polje iradijacije. (20) Studija koja govori o trimodalnoj terapiji među bolesnicima u stadijima I, II i III pokazuje kako je medijan preživljenja 16,8 mjeseci za one bolesnike koji su primili neoadjuvantnu kemoterapiju kombinacijom cisplatine i pemetrekseda te nakon toga bili liječeni EPP operativnom metodom i primili radioterapiju. U istoj se studiji navodi da je medijan preživljenja među bolesnicima koji su u potpunosti završili liječenje svim navedenim terapijskim modalitetima bio 29,1 mjesec, uz dvogodišnje preživljenje od 61,2%. (21) Među našim ispitanicima, tri ispitanika bila su liječena operativnim zahvatom, radioterapijom i kemoterapijom. Imali su medijan preživljenja 27,5 mjeseci (p=0,316).
Zaključak
Bolesnici oboljeli od malignoga pleuralnog mezotelioma uključeni u naše istraživanje imaju ukupno preživljenje u skladu s podatcima iz svjetske literature. Kemoterapija, radioterapija i kirurško liječenje pojedinačno su se pokazali kao relativno neučinkovite metode bez obzira na liniju i protokol liječenja. Limiti ovoga rada uključuju relativno malen broj ispitanika, retrospektivno prikupljanje i analizu podataka te dug vremenski period prikupljanja podataka praćen neizbježnim promjenama u smjernicama. Tek je u novije vrijeme pemetreksed u kombinaciji s cisplatinom ili karboplatinom postao standardna prva linija kemoterapije te većina naših bolesnika nije primila istu, već protokole prema starijim smjernicama s posljedično skromnijim rezultatima liječenja. Naglasili bismo važnost multimodalnog pristupa liječenju i razvoja novih lijekova i metoda liječenja malignog mezotelioma pleure poput imunoterapije, ciljane terapije, inhibitora angiogeneze i višestrukih tirozin-kinaznih inhibitora od kojih su neki pokazali obećavajuće rezultate u novijim studijama. (22–28) Zbog uloge azbesta u patogenezi malignog mezotelioma pleure primarna prevencija u smislu zakonske regulative upotrebe azbesta ključna je za sprječavanje novih slučajeva ove bolesti u budućnosti.
Potreban je veći uzorak te nastavak praćenja i bilježenja svih novih slučajeva malignoga pleuralnog mezotelioma u Republici Hrvatskoj kako bi se došlo do kvalitetnijih podataka koji će nam omogućiti bolje razumijevanje, dijagnostiku i liječenje ove izrazito zloćudne novotvorine.
LiteraturaLeighJDriscollT. Malignant mesothelioma in Australia, 1945–2002.Int J Occup Environ Health. 2003;9(3):206–17. 10.1179/oeh.2003.9.3.20612967156MarinaccioABinazziADi MarzioDIncidence of extrapleural malignant mesothelioma and asbestos exposure, from the Italian national register.Occup Environ Med. 2010;67(11):760–5. 10.1136/oem.2009.05146620798014GembaKFujimotoNKatoKNational survey of malignant mesothelioma and asbestos exposure in Japan.Cancer Sci. 2012;103(3):483–90. 10.1111/j.1349-7006.2011.02165.x22126592Registar za rak Republike Hrvatske, Hrvatski zavod za javno zdravstvo. Incidencija raka u Hrvatskoj 2015. Dostupno na: http://www.hzjz.hr/wp-content/uploads/2015/11/Bilten-2015_final.pdf. Pristupljeno: 15. 3. 2020.CraigheadJE. Epidemiology of mesothelioma and historical background.Rec Res Cancer Res. 2011;189:13–25. 10.1007/978-3-642-10862-4_221479893OngSTVogelzangNJ. Chemotherapy in malignant pleural mesothelioma. A review.J Clin Oncol. 1996;14:1007. 10.1200/JCO.1996.14.3.10078622005AntmanKH. Natural history and epidemiology of malignant mesothelioma.Chest. 1993;103:373S. 10.1378/chest.103.4_Supplement.373S8462328AisnerJ. Current approach to malignant mesothelioma of the pleura.Chest. 1995;107:332S. 10.1378/chest.107.6_Supplement.332S7781415CurranDSahmoudTTherassePvan MeerbeeckJPostmusPEGiacconeG. Prognostic factors in patients with pleural mesothelioma: the European Organization for Research and Treatment of Cancer experience.J Clin Oncol. 1998;16:145–52. 10.1200/JCO.1998.16.1.1459440736BalduyckBTrousseDNakasAMartin-UcarAEEdwardsJWallerDA. Therapeutic surgery for nonepitheloid malignant pleural mesothelioma: is it really worthwhile?Ann Thorac Surg. 2010;89:907–11. 10.1016/j.athoracsur.2009.12.04120172152BaasPFennellDKerrKMSchilPEVHaasRLPetersS. Malignant pleural mesothelioma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up.Ann Oncol. 2015;26suppl 5:v31–9. 10.1093/annonc/mdv19926223247GreillierLCavaillesAFraticelliAAccuracy of pleural biopsy using thoracoscopy for the diagnosis of histologic subtype in patients with malignant pleural mesothelioma.Cancer. 2007;110(10):2248–52. 10.1002/cncr.2303417886249RiceDRuschVPassHInternational Association for the Study of Lung Cancer International Staging Committee and the International Mesothelioma Interest Group. Recommendations for uniform definitions of surgical techniques for malignant pleural mesothelioma: a consensus report of the international association for the study of lung cancer international staging committee and the international mesothelioma interest group.J Thorac Oncol. 2011;6(8):1304–12. 10.1097/JTO.0b013e3182208e3f21847060TreasureTLang-LazdunskiLWallerDExtra-pleural pneumonectomy versus no extra-pleural pneumonectomy for patients with malignant pleural mesothelioma: clinical outcomes of the Mesothelioma and Radical Surgery (MARS) randomised feasibility study.Lancet Oncol. 2011;12(8):763–72. 10.1016/S1470-2045(11)70149-821723781BertoglioPWallerDA. The role of thoracic surgery in the management of mesothelioma: an expert opinion on the limited evidence.Expert Rev Respir Med. 2016;10(6):663–72. 10.1586/17476348.2016.117114727015594SonodaAJeudyJWhiteCSPleurodesis: indications and radiologic appearance.Jpn J Radiol. 2015;33(5):241–5. 10.1007/s11604-015-0412-725791777NasreenNMohammedKADowlingPAWardMJGalffyGAntonyVB. Talc induces apoptosis in human malignant mesothelioma cells in vitro.Am J Respir Crit Care Med. 2000;161(2 Pt 1):595–600. 10.1164/ajrccm.161.2.990412310673205VogelzangNJRusthovenJJSymanowskiJPhase III study of pemetrexed in combination with cispltain versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma.J Clin Oncol. 2003;21:2636. 10.1200/JCO.2003.11.13612860938ZalcmanGMazieresJMargeryJBevacizumab for newly diagnosed pleural mesothelioma in the Mesothelioma Avastin Cisplatin Pemetrexed Study (MAPS): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial.Lancet. 2016;387:1405. 10.1016/S0140-6736(15)01238-626719230PriceA. What is the role of radiotherapy in malignant pleural mesothelioma?Oncologist. 2011;16(3):359–65. 10.1634/theoncologist.2010-018521346022KrugLMPassHIRuschVWMulticenter phase II trial of neoadjuvant pemetrexed plus cisplatin followed by extrapleural pneumonectomy and radiation for malignant pleural mesothelioma.J Clin Oncol. 2009;27(18):3007–13. 10.1200/JCO.2008.20.394319364962ThomasAHassanR. Immunotherpies for non-small-cell lung cancer and mesothelioma.Lancet Oncol. 2012;13(7):e301–10. 10.1016/S1470-2045(12)70126-222748269ScherpereelAWallynFAlbeldaSMunckC. Novel therapies for malignant pleural mesothelioma.Lancet Oncol. 2018;19(3):e161–72. 10.1016/S1470-2045(18)30100-129508763GrossoFSteeleNNovelloSNintedanib plus pemetrexed/cisplatin in patients with malignant pleural mesothelioma: phase 2 results from the randomized, placebo-controlled LUME-meso trial.J Clin Oncol. 2017;35:3591–600. 10.1200/JCO.2017.72.901228892431SzlosarekPWSteeleJPNolanLArginine deprivation with pegylated arginine deiminase in patients with argininosuccinate synthetase 1–deficient malignant pleural mesothelioma: a randomized clinical trial.JAMA Oncol. 2017;3:58–66. 10.1001/jamaoncol.2016.304927584578AlleyEWLopezJSantoroAClinical safety and activity of pembrolizumab in patients with malignant pleural mesothelioma (KEYNOTE-028): preliminary results from a non-randomised, open-label, phase 1b trial.Lancet Oncol. 2017;18:623–30. 10.1016/S1470-2045(17)30169-928291584ScherpereelAMazieresJGreillierLSecond- or third-line nivolumab (Nivo) versus nivo plus ipilimumab (Ipi) in malignant pleural mesothelioma (MPM) patients: results of the IFCT-1501 MAPS2 randomized phase 2 trial.Proc Am Soc Clin Oncol. 2017;35suppl 18:8507. [abstr]10.1200/JCO.2017.35.18_suppl.LBA8507StermanDHAlleyEStevensonJPPilot and feasibility trial evaluating immuno-gene therapy of malignant mesothelioma using intrapleural delivery of adenovirus-IFN combined with chemotherapy.Clin Cancer Res. 2016;22:3791–800. 10.1158/1078-0432.CCR-15-213326968202