SAŽETAK

Lijec Vjesn

Lijecnicki Vjesnik

Lijec. Vjesn.

0024-3477 1849-2177

Croatian Medical Association

LV-146-49

10.26800/LV-146-1-2-7

Review

Povećani lipoprotein(a) – neovisni čimbenik kardiovaskularnog rizika – preporuke za određivanje i liječenje

Elevated lipoprotein (a) – an independent risk factor for cardiovascular disease – recommendations for measuring and treatment

https://orcid.org/0000-0002-4932-4212

Reiner

Željko

¹²Miličić

Davor

³⁴Rogić

Dunja

⁵⁶Manola

Šime

⁷⁸Ružić

Alen

⁹¹⁰Canecki-Varžić

Silvija

¹¹¹²Kristić

Ivica

¹³Zulle

Bilić-Lidija

¹⁴¹⁰Đerek

Lovorka

¹⁵Šerić

Vatroslav

¹⁶¹²Tandara

Leida

¹⁷¹⁸ 1Zavod za bolesti metabolizma, Klinički bolnički centar Zagreb 2Spomen bolnica Poljske majke i znanstveni institut, Lodz, Poljska 3Klinika za bolesti srca i krvnih žila, Klinički bolnički centar Zagreb 4Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu 5Klinički zavod za laboratorijsku dijagnostiku, Klinički bolnički centar Zagreb 6Farmaceutsko-biokemijski fakultet Sveučilišta u Zagrebu 7Zavod za bolesti srca i krvnih žila, Klinička bolnica Dubrava 8Stomatološki fakultet Sveučilišta u Zagrebu 9Klinički bolnički centar Rijeka 10Medicinski fakultet Sveučilišta u Rijeci 11Klinika za internu medicinu, Klinički bolnički centar Osijek 12Medicinski fakultet Sveučilišta Josipa Jurja Strossmayera u Osijeku 13Klinika za bolesti srca i krvnih žila, Klinički bolnički centar Split 14Klinički zavod za laboratorijsku dijagnostiku, Klinički bolnički centar Rijeka 15Klinički zavod za laboratorijsku dijagnostiku, Klinička bolnica Dubrava 16Klinički zavod za laboratorijsku dijagnostiku, Klinički bolnički centar Osijek 17Zavod za medicinsko-laboratorijsku dijagnostiku, Klinički bolnički centar Split 18Medicinski fakultet Sveučilišta u Splitu

Adresa za dopisivanje: Akademik prof. dr. sc. Željko Reiner, dr. med., https://orcid.org/0000-0002-4932-4212, Klinički bolnički centar Zagreb, Kišpatićeva 12, 10000 Zagreb, e-pošta: zreiner@kbc-zagreb.hr

DOPRINOS AUTORA

Koncepcija ili nacrt rada: ŽR, DM, DR, ŠM, AR, IK, VŠ, LT

Prikupljanje, analiza i interpretacija podataka: ŽR, DR, AR, LBZ, VŠ

Pisanje prve verzije rada: ŽR, DR, VŠ

Kritička revizija: ŽR, DM, DR, ŠM, SCV, IK, LBZ, LĐ, VŠ, LT

022024

146 1-2 49 61

Croatian Medical Association

2024

Croatian Medical Association

This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial No Derivatives (CC BY-NC-ND) 4.0 License.

SAŽETAK

Smjernice međunarodnih stručnih društava ukazuju da je povišena koncentracija lipoproteina(a) [Lp(a)] u krvi dugoročni neovisni čimbenik rizika za razvitak aterosklerotske kardiovaskularne bolesti (ASKVB), kao i za kalcifikacijsku stenozu aortnih zalistaka. Cilj je ovog članka koji je rezultat konsenzusa nacionalnih stručnjaka iz tog područja predstaviti najnovije spoznaje o dijagnostici i sadašnjim mogućnostima liječenja bolesnika s povišenom koncentracijom Lp(a) u krvi koje su u ovom trenutku skromne, ali i naznačiti buduće mogućnosti liječenja koje su na pomolu. Zaključak koji se može postaviti na temelju dosadašnjih spoznaja upućuje da postoji neposredna korist za bolesnike u mjerenju koncentracije Lp(a), čak i ako potpuno učinkovito farmakološko liječenje još nije dostupno. Mjerenje Lp(a) olakšava bržu i pouzdaniju identifikaciju bolesnika s visokim kardiovaskularnim rizikom i bolje upravljanje tim rizikom, odnosno upućuje na potrebu intenzivnijeg smanjivanja i liječenja ostalih čimbenika rizika za ASKVB ako je Lp(a) značajnije povećan. Izražavanje koncentracije Lp(a) preporučuje se u nmol/L izmjerene metodama kalibriranim kalibratorima čija je koncentracija izražena u nmol/L.

SUMMARY

The guidelines of international professional societies indicate that elevated concentration of lipoprotein(a) [Lp(a)] in the blood is a long-term independent risk factor for the development of atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD), as well as for calcification stenosis of the aortic valves. The aim of this document which was produced as a consensus document of the authors who are national experts in the field is to present the latest knowledge about diagnostics and current treatment options for patients with elevated Lp(a) concentrations in the blood, which are modest at the moment, but also to indicate future treatment options that are on the horizon. The conclusion that can be made on the basis of current knowledge indicates that there is an immediate benefit for patients in measuring the concentration of Lp(a), even if fully effective pharmacological treatment is not yet available. Measurement of Lp(a) facilitates faster and more reliable identification of patients with high cardiovascular risk and better management of that risk, i.e. it indicates the need for more intensive reduction and treatment of other risk factors for ASCVD if Lp(a) is significantly increased. It is recommended to express the concentration of Lp(a) in nmol/L measured by methods calibrated with calibrators whose concentration is expressed in nmol/L.

Deskriptori KARDIOVASKULARNE BOLESTI – epidemiologija, etiologija, prevencijaATEROSKLEROZA – epidemologija, etiologija, prevencijaSEKUNDARNA PREVENCIJALIPOPROTEIN(a)- genetika, u krviSTENOZA AORTNIH ZALISTAKA – epidemiologija, etiologija, prevencijaKALCINOZALDL KOLESTEROL – u krviHIPERLIPIDEMIJE – farmakoterapijaPCSK9 INHIBITORI – terapijska uporabaMALA INTERFERIRAJUĆA RNK – terapijska uporabaSTATINI – terapijska uporabaČIMBENICI RIZIKA

Descriptors CARDIOVASCULAR DISEASES – epidemiology,etiology, prevention and controlATHEROSCLEROSIS – epidemiology,etiology, prevention and controlSECONDARY PREVENTIONLIPOPROTEIN(a) – blood, geneticsAORTIC VALVE STENOSIS – epidemiology,etiology, prevention and controlCALCINOSISCHOLESTEROL, LDL – u krviHYPERLIPIDEMIAS – drug therapyPCSK9 INHIBITORS – therapeutic useRNA, SMALL INTERFERING – therapeutic useHYDROXYMETHYLGLUTARYL-COA REDUCTASE INHIBITORS – therapeutic useRISK FACTORS

Lipoprotein(a) je lipoproteinska čestica jedinstvene strukture koja osim apolipoproteina B100 (apoB100) dodatno sadrži i specifičan apolipoprotein (a) – apo(a). (1) To je čestica promjera <70 nm koja je vrlo nalik čestici lipoproteina niske gustoće (LDL), a sadrži podjednaku količinu kolesterola. Lp(a) može slobodno prolaziti kroz endotelnu barijeru gdje se može, slično LDL česticama, zadržati u subendotelnom prostoru, tj. unutar arterijske stijenke i potaknuti nastanak aterosklerotičnih nakupina te posljedično aterosklerotične kardiovaskularne bolesti (ASKVB). (2) Gotovo 90% koncentracije Lp(a) genski je uvjetovano i to na LPA lokusu, s izraženim varijacijama u raznim populacijama. (3, 4) Postoji više od 40 izoformi Lp(a). (5) Budući da je apo(a) dobrim dijelom homologan plazminogenu, Lp(a) kompetitivnom inhibicijom djeluje i protrombogeno pa time doprinosi procesu aterotromboze.

Epidemiološka opservacijska ispitivanja upućuju prilično nedvojbeno na povezanost između povišenog Lp(a) i povećanog rizika od ASKVB-a te kalcifikacijske stenoze aortnih zalistaka (engl. AVS). Tako povećani Lp(a) predstavlja 3 – 4 puta povećani rizik akutnog infarkta miokarda, 3 puta veći rizik aortne stenoze, 1,6 puta veći rizik ishemijskog moždanog udara, 1,4 puta veći rizik periferne arterijske bolesti, 1,5 puta veći rizik kardiovaskularne smrtnosti i 1,2 puta veći rizik ukupne smrtnosti. (6) Nedavna genetska ispitivanja potvrdila su ovu povezanost. Europsko društvo za aterosklerozu (EAS) smatra da razina Lp(a) od 50 mg/dL (~125 nmol/L) ili viša predstavlja povećani kardiovaskularni rizik. Takve vrijednosti ima otprilike 20% do 25% globalne populacije. (7) Lp(a) je, dakle, neovisni, nasljedni, uzročni čimbenik rizika za ASKVB.

Cijeli niz svjetskih stručnih društava načinio je kliničke smjernice koje preporučuju određivanje Lp(a) (Table 1). (8–13) Općenito uzevši, postoji značajna usklađenost između svih tih različitih smjernica jer sve preporučuju određivanje Lp(a) kao dio kliničke procjene visokorizičnih osoba. Međutim, većina smjernica preporučuje mjerenje koncentracije Lp(a) jednom u životu svake osobe s obzirom na to da koncentracija Lp(a) ostaje uglavnom stabilna tijekom života. (12) Određivanje koncentracije Lp(a) koristi za:

identifikaciju pojedinaca s vrlo visokim naslijeđenim koncentracijama Lp(a) u krvi;

određivanje obiteljskog rizika;

klasifikaciju ljudi koji su na granici između umjerenoga i visokoga kardiovaskularnog rizika;

optimiziranje liječenja drugih čimbenika rizika ASKVB-a radi smanjenja ukupnog rizika za ASKVB.

Table 1Recommendations of professional societies on the determination of lipoprotein(a)

2018 American College of Cardiology / American Heart Association Cholesterol Guidelines (8)
Kada ASKVB nije objašnjena glavnim općepriznatim čimbenicima rizika (povećani LDL-kolesterol, aterijska hipertenzija, pušenje...)/ in cases where ASCVD is not explained by the major generally recognized risk factors (elevated LDL-C level, arterial hypertension, cigarette smoking…)Kada postoji obiteljska anamneza preuranjene ASKVB / in cases with a family history of premature ASCVDKada su razine Lp(a) veće od 125 nmol/L (~50 mg/dL) – to se smatra čimbenikom povećanog rizika za ASKVB / in cases with Lp(a) ≥125 nmol/L (~50 mg/dL) — considered a risk-enhancing factor for ASCVD
2019 National Lipid Association Scientific Statement (9)
Osobna ili obiteljska anamneza prerane ASKVB / a personal or family history of premature ASCVDOsobna ili obiteljska anamneza izrazite hiperkolesterolemije (LDL-kolesterol >190 mg/dL ili >4,9 mmol/L) ili sumnja na porodičnu hiperkolesterolemiju / a personal or family history of primary severe hypercholesterolemia (LDL-C >190 mg/dL or >4.9 mmol/L) or suspected familial hypercholesterolemia (FH)Obiteljska anamneza povišenog Lp(a) / a family history of elevated Lp(a)Granični (5% do 7,4%) i srednji (7,5% do 19,9%) 10-godišnji rizik od ASKVB (kod kojih valja razmotriti liječenje statinima) / borderline (5%–7.4%) and intermediate (7.5%–19.9%) 10-year ASCVD risk (the initiation of statin therapy to be considered in these cases)U bolesnika s vrlo visokim rizikom za ASKVB (kod kojih valja razmotriti liječenje inhibitorima PCSK9)^b/ individuals at very-high-risk of ASCVD (the initiation of PCSK9 inhibitor therapy to be considered in these cases)^bDjelomičan odgovor na terapiju za snižavanje LDL-kolesterola / partial response to LDL-C lowering therapyRekurentna ili progresivna ASKVB, unatoč optimalnoj terapiji za snižavanje kolesterola/ recurrent or progressive ASCVD, despite optimal lipid-lowering therapyKalcificirana stenoza aortne valvule / calcific aortic valve stenosisRazine Lp(a) od 100 nmol/L (~50 mg/dL) smatraju se čimbenikom povećanog rizika za ASKVB/ Lp(a) ≥100 nmol/L (~50 mg/dL) considered a risk-enhancing factor for ASCVD
2019 European Society of Cardiology / European Atherosclerosis Society Guidelines for the Management of Dyslipidaemias (2)
Izmjeriti barem jednom u životu koncentraciju Lp(a) svake odrasle osobe/ Lp(a) measurement should be considered at least once in each adult person’s lifetimeRazine Lp(a) >430 nmol/L (>180 mg/dL) smatraju se vrlo visokim rizikom za ASKVB/ Lp(a) >430 nmol/L (>180 mg/dL) considered as very high risk for ASCVD
2019 HEART UK Consensus Statement (10)
Osobna ili obiteljska anamneza preuranjene ASKVB / a personal or family history of premature ASCVDSrodnici u prvom koljenu s razinama Lp(a) u serumu >200 nmol/L / first-degree relatives who have Lp(a) levels >200 nmol/LPorodična hiperkolesterolemija ili druge genske dislipidemije / familial hypercholesterolemia or other types of genetic dyslipidemiaKalcificirana stenoza aortne valvule / calcific aortic valve stenosisGranično povećan (ali <15%) 10-godišnji rizik za ASKVB / borderline increased (but <15%) 10-year risk of ASCVDRazine Lp(a) >90 nmol/L smatraju se visokim rizikom za ASKVB / Lp(a) >90 nmol/L considered as high risk for ASCVD
2020 Endocrine Society Lipid Management Guidelines (11)
Obiteljska anamneza preuranjene ASKVB ili visokog Lp(a) / a family history of premature ASCVD or high Lp(a)Osobna anamneza ASKVB-a / a personal history of ASCVDRazine Lp(a) >125 nmol/L (~50 mg/dL) smatraju se čimbenikom povećanog rizika za ASKVB/ Lp(a) >125 nmol/L (~50 mg/dL) considered a risk-enhancing factor for ASCVD
2021 Canadian Guidelines for the Management of Dyslipidemia (12)
Izmjerite barem jednom u životu koncentraciju Lp(a) svake odrasle osobe (univerzalni probir)/ Lp(a) measurement should be done at least once in each adult person’s lifetime (universal screening)Razine Lp(a) >100 nmol/L (~50 mg/dL) smatraju se visokim rizikom za ASKVB/ Lp(a) >100 nmol/L (~50 mg/dL) considered as high risk for ASCVD
2022 European Atherosclerosis Society lipoprotein(a) [Lp(a)] consensus statement (13)
Lp(a) treba izmjeriti barem jednom kod odraslih kako bi se otkrili oni s visokim kardiovaskularnim rizikom. / Lp(a) should be measured at least once in adults to identify those with high cardiovascular risk.Kod ishemijskog moždanog udara ili osoba s obiteljskom anamnezom preuranjene ASKVB-a ili visokog Lp(a) i bez drugih prepoznatljivih čimbenika rizika, preporučuje se načiniti probir u mladosti. / Screening is also recommended in youth with a history of ischaemic stroke or a family history of premature ASCVD or high Lp(a) and no other identifiable risk factors.Kaskadno testiranje na povišeni Lp(a) preporučuje se kod porodične hiperkolesterolemije, kod obiteljske anamneze (vrlo) visokog Lp(a) i osobne ili obiteljske anamneze ASKVB-a. / Cascade testing for high Lp(a) is recommended in the settings of familial hypercholesterolemia (FH), family history of (very) high Lp(a), and personal or family history of ASCVD.Laboratoriji bi trebali koristiti test za određivanje Lp(a) koji je neosjetljiv na apo(a) izoforme i u skladu s preporukama. / Laboratories should use an Lp(a) assay that is insensitive to apo(a) isoform and traceable to official reference materials.Mjerenje Lp(a) treba biti u molarnim jedinicama ako je dostupno. Ako ne, trebale bi se koristiti jedinice u kojima je test kalibriran. / Measurement of Lp(a) should be in molar units if available. If not, the units in which the assay is calibrated should be used for reporting.Umjesto apsolutnih vrijednosti, kliničke smjernice trebale bi razmotriti upotrebu pragova rizika sa „sivim“ zonama (npr. 30–50 mg/dL ili 75–125 nmol/L) koji bi ili uključivali (≥50 mg/dL; ~125 nmol/L) ili isključivali (<30 mg/dL; ~75 nmol/L) povećani kardiovaskularni rizik. / Rather than absolute values, clinical guidelines should consider using risk thresholds with ‘grey’ zones (e.g., 30–50 mg/dL or 75–125 nmol/L) to either rule-in (≥50 mg/dL; ~125 nmol/L) or rule-out (<30 mg/dL; ~75 nmol/L) cardiovascular risk.Povišeni Lp(a) je čimbenik rizika čak i pri vrlo niskoj koncentraciji LDL-kolesterola. / Elevated Lp(a) is a risk factor even at very low LDL-C concentration.Rizik od ishemijskog moždanog udara i zatajivanja srca povećava se s višim vrijednostima Lp(a) od onih povezanih s rizikom od infarkta miokarda i stenoze aortne valvule. / The risk of ischaemic stroke and heart failure increases at higher Lp(a) levels than those associated with the risk of myocardial infarction and aortic valve stenosis (AVS).U djece je Lp(a) >30 mg/dL (>75 nmol/L) povezan s povećanim rizikom od (ponavljajućeg) ishemijskog moždanog udara. / In children, an Lp(a) >30 mg/dL (>75 nmol/L) is associated with increased risk of (recurrent) arterial ischaemic stroke.Lp(a) nije čimbenik rizika za vensku tromboemboliju. / Lp(a) is not a risk factor for venous thromboembolism.U nedostatku specifičnih lijekova za snižavanje povišenog Lp(a), preporučuje se rana regulacija ostalih čimbenika rizika za ASKVB osobama s povišenim Lp(a), uzimajući u obzir njihov apsolutni ukupni kardiovaskularni rizik i razinu Lp(a). / In the absence of specific Lp(a)-lowering therapies, early risk factor management is recommended for individuals with elevated Lp(a), taking into account their absolute global cardiovascular risk and Lp(a) level.Među bolesnicima s visokim vrijednostima Lp(a) svi čimbenici kardiovaskularnog rizika trebali bi se sveobuhvatno rješavati sukladno preporukama smjernica. / Among patients with high Lp(a), all cardiovascular risk factors should be comprehensively addressed as per guideline recommendations.Afereza lipoproteina može se rabiti kao metoda liječenja u bolesnika s vrlo visokim Lp(a) i progresivnom ASKVB koja postoji unatoč optimalnom upravljanju čimbenicima rizika. / Lipoprotein apheresis can be considered in patients with very high Lp(a) and progressive cardiovascular disease despite optimal management of risk factors.Niacin se ne preporučuje za snižavanje Lp(a). / Niacin is not recommended for Lp(a) lowering.

Kratice / Abbrevitiaons: ASKVB, aterosklerotska kardiovaskularna bolest / atherosclerotic cardiovascular disease; Lp(a), lipoprotein(a)

a Mlađi od 55 godina kod muškaraca i mlađi od 65 godina kod žena / Younger than 55 years (men) and younger than 65 years (women); b Pojedinci s više velikih događaja ASKVB-a ili jednim velikim događajem ASKVB-a i višestruka stanja visokog rizika / Subjects with more major atherosclerotic cardiovascular disease events or one event and more high risk factors; c Mlađi od 60 godina / Younger than 60 years

Budući da postoje i negenetski čimbenici (Table 2) koji mogu utjecati na koncentraciju Lp(a), kao što su primjerice bolesti jetre, akutne infekcije, kronične bolesti bubrega, dijabetes, u pojedinim slučajevima potrebno je ipak ponoviti mjerenje Lp(a). (7, 14)

Table 2Non-genetic influences on lipoprotein(a) concentration

Stanje/Intervencija / Condition/intervention	Utjecaj na vrijednost Lp(a) / Effect on Lp(a)
Način života / Lifestyle
Zamjena zasićenih masnih kiselina s ugljikohidratima i nezasićenim masnim kiselinama / Replacement of dietary saturated fat with carbohydrate or unsaturated fat	Povećanje za oko 10 – 15% / Increase by about 10-15%
Dijeta s niskim udjelom ugljikohidrata i zasićenim masnim kiselinama / Low carbohydrate diet high in saturated fat	Smanjenje za oko 15% / Decrease by about 15%
Post / Fasting	Nikakav / None
Fizička aktivnost / Physical activity	Nikakav/minimalan / None/minimal
Hormoni i s hormonskim poremećajima povezana stanja / Hormones and related conditions
Hipertireoza / Hyperthyroidism	Smanjenje; 20 – 25% povećanje s tireostaticima ili terapijom radioaktivnim jodom / Decrease; 20-25% increase with thyrostatic treatment or radioactive iodine therapy
Hipotireoza / Hypothyroidism	Povećanje; 5 – 20% smanjenje uz nadomjesnu terapiju/ Increase; 5-20% decrease with replacement therapy
Hormoni rasta / Growth hormones	Dvostruko povećanje uz terapiju / Double increase with therapy
Endogeni spolni hormoni / Endogenous sex hormones	Nikakav/minimalan / None/minimal
Trudnoća / Pregnancy	Dvostruko povećanje / Double increase
Menopauza / Menopause	Nikakav/minimalan / None/minimal
Postmenopauzalana hormonska nadomjesna terapija/ Postmenopausal hormone replacement therapy	Smanjenje za oko 25% / About 25% decrease
Kirurška ili biokemijska kastracija u muškaraca/ Surgical or biochemical castration in men	Malo povećanje / Small increase
Ovarijektomija, antagonisti estrogenskih receptora/ Ovariectomy, oestrogen receptor antagonist	Malo povećanje / Small increase
Kronične bubrežne bolesti / Chronic kidney disease
Nefrotski sindrom / Nephrotic syndrome	Povećanje za 3 – 5 puta (u odnosu na kontrole) / 3–5× increase (vs. control)
Bolesnici na peritonejskoj dijalizi/ Peritoneal dialysis patients	Dvostruko povećanje (u odnosu na kontrole) / Double increase (vs. control)
Liječenje hemodijalizom i kronična bubrežna bolest/ Haemodialysis treatment and chronic kidney disease	Porast čestica s velikim apo(a) izoformama/ Increase in large apo(a) isoform carriers
Transplantacija bubrega / Kidney transplantation	Normalizacija vrijednosti / Normalization of levels
Oštećenje jetre / Liver impairment	Smanjenje ovisno o uzroku / Decrease, depending on cause
Transplantacija jetre / Liver transplantation	Promjene izoforme apo(a) u odnosu na izoformu donora, s odgovarajućim promjenama u razinama Lp(a) / Changes of apo(a) isoform in relation to isoform of the donor, with corresponding changes in Lp(a) levels
Upala i povezana stanja / Inflammation and related conditions
Teška, po život opasna akutna stanja (sepsa, opekline)/ Severe, life-threatening acute-phase conditions (sepsis, severe burns)	Smanjenje / Decrease
Neka upalna stanja / Some inflammatory conditions	Povećanje / Increase
Tocilizumab (inhibitor interleukina-6)/ Tocilizumab (inteleukin-6-inhibitor)	~30 – 40% smanjenje / Decrease by about 30-40%
Inhibitori proteaze, antiretrovirusna terapija/ Protease inhibitors, antiretroviral therapy	Povećanje / Increase
Statini / Statins	Mogu blago povećati vrijednosti Lp(a) / May slightly increase Lp(a)
Zagađenje zraka (fine čestice, PM2,5)/ Air pollution (fine particulate matter, PM2.5)	Blago povećanje / Slight increase

Tablica prilagođena prema / Table adapted from: Kronenberg F, et al. / et al. Eur Heart J. 2022;43:3925–3946.

Patofiziologija Lp(a)

Lp(a) potiče razvoj ASKVB-a i kalcificiranu stenozu aortnog zaliska (AVS) putem četiriju mehanizama: poticanja vaskularne upale, aterogeneze, kalcifikacije i trombogeneze. Lp(a) ulazi u intimu arterija gdje se oksidira, što rezultira stvaranjem reaktivnih kisikovih spojeva koje izazivaju upalu putem pojačane propusnosti endotela, dijapedezu, proizvodnju citokina, apoptozu i remodeliranje vaskularne stijenke. Makrofagi unose u sebe oksidirani LDL dio lipoproteina(a), pretrpavaju se kolesterolom iz Lp(a) čestica, te se pretvaraju u tzv. pjenaste stanice i potiču stvaranje aterosklerotskog plaka. Lp(a) je jedini lipoprotein koji sadrži apoB i oksidirane fosfolipide koji se talože na oštećenim stijenkama arterija i aortnim zaliscima kada su koncentracije Lp(a) u plazmi visoke, uzrokuje endotelnu disfunkciju, nakupljanje lipida, kalcifikaciju i upalu. Povišene razine Lp(a) mogu imati protrombotski/antifibrinolitički učinak budući da apolipoprotein(a) nalikuje i plazminogenu i plazminu, ali nema fibrinolitičku aktivnost, ili mogu ubrzati aterosklerozu jer je čestica Lp(a) bogata kolesterolom, ili pak mogu uzrokovati oboje. (3, 7)

Lp(a) u primarnoj i sekundarnoj prevenciji

U primarnoj prevenciji povišeni Lp(a) povezuje se s ishemijskim moždanim udarom, infarktom miokarda i zatajivanjem srca kao dio neliječene ASKVB, ali i sa stenozom aortnog zaliska (engl. AVS) te kardiovaskularnom smrtnošću i ukupnom smrtnošću (Figure 1, Table 3). Koncentracije Lp(a) u plazmi iznad 75. percentile povećavaju rizik od stenoze aortnog zaliska i infarkta miokarda dok su još više koncentracije (>90. percentile) povezane s povećanim rizikom od zatajivanja srca. Rizik od kardiovaskularne smrtnosti i ishemijskog moždanog udara povećava se samo kad su koncentracije vrlo visoke (>95 percentile). (13) U primarnoj prevenciji ključno je napraviti individualnu procjenu čimbenika rizika za obolijevanje od ASKVB-a uključujući ranu pojavu ASKVB-a u obitelji te misliti na subkliničku aterosklerozu. (14)

Figure 1

Risk of clinical outcomes with Lp(a) concentration Apsolutni i relativni rizici od stenoze aortnog zaliska, ishemijskog moždanog udara, infarkta miokarda i zatajivanja srca u općoj populaciji kao funkcija povećanja koncentracije Lp(a) u plazmi. Gornji grafikon prikazuje apsolutni rizik na 10.000 osoba-godina, a donji grafikoni prikazuju omjere rizika kao punu crvenu liniju s 95% intervalima pouzdanosti prikazanim kao isprekidane crne linije; kada niži interval pouzdanosti od 95% više ne preklapa referentnu vrijednost omjera rizika od 1,0 za srednju koncentraciju Lp(a) rizik je značajno povišen. Na temelju podataka 70.286 bijelaca iz općega populacijskog ispitivanja provedenog u Kopenhagenu s medijanom praćenja od 7,4 godine. / Absolute and relative risks of aortic valve stenosis, ischemic stroke, myocardial infarction and heart failure in general population as a function of increased Lp(a) plasma concentration. Top figure shows the absolute risk per 10 000 person/years, and lower figures show hazard ratios as solid red line, with 95% confidence intervals as dotted black lines;when the lower 95% confidence interval no longer overlaps the hazard ratios reference values of 1.0 for the median Lp(a) plasma concentration, risk is significantly increased. Data are based on 70 286 white subjects in the Copenhagen General Population Study with a median 7.4 years of follow-up. Prilagođeno prema / Adapted from: Kronenberg F, et al. / et al. Eur Heart J. 2022;43:3925–46.

Table 3Summary of epidemiological and genetic evidence for the association of lipoprotein(a) concentration with clinical outcomes

	Ispitivanje parova ili presječno ispitivanje/ Case control or cross-sectional studies	Velika prospektivna opservacijska ispitivanja/ Large prospective observational studies	Metaanalize velikih prospektivnih opservacijskih ispitivanja/ Meta-analyses of prospective observational studies	Velika svegenomska ispitivanja asocijacije/ Large genome-wide association studies	Velika mendelijanska randomizacijska ispitivanja/ Large Mendelian randomization studies	Klinička ispitivanja liječenja za snižavanje Lp(a)/ Clinical trials of Lp(a)-lowering therapy
Infarkt miokarda / Myocardial infarction (15–21)	Da / Yes	Da / Yes	Da / Yes	Da / Yes	Da / Yes	Ispitivanje u tijeku/ Trial ongoing
Angina pektoris/koronarna stenoza/ Angina pectoris/coronary stenosis (22–24)	Da / Yes	Da / Yes	Nedostaje podataka/ Data lacking	Da / Yes	Da / Yes	–
Ishemijski moždani udar/ Ischemic stroke (16, 18, 20, 22, 25–30)	Da / Yes	Da / Yes	Da / Yes	Da / Yes	Da / Yes	Ispitivanje u tijeku/ Trial ongoing
Stenoza karotida/ Carotid stenosis (22, 23, 31, 32)	Da / Yes	Da / Yes	Nedostaje podataka/ Data lacking	Da / Yes	Da / Yes	–
Periferna arterijska bolest/ Peripheral arterial disease (20, 22, 23, 33–35)	Da / Yes	Da / Yes	Nedostaje podataka/ Data lacking	Da / Yes	Da / Yes	–
Stenoza aortnog zaliska/ Aortic valve stenosis (16, 36–45)	Da / Yes	Da / Yes	Nedostaje podataka/ Data lacking	Da / Yes	Da / Yes	–
Zatajivanje srca/ Heart failure (16, 44)	Da / Yes	Da / Yes	Nedostaje podataka/ Data lacking	Da / Yes	Da / Yes	–
Kardiovaskularna smrtnost/ Cardiovascular mortality (16, 20, 25, 46–48)	Da / Yes	Da / Yes	Nedostaje podataka/ Data lacking	Da / Yes	Da / Yes	Ispitivanje u tijeku/ Trial ongoing
Smrt od svih uzroka/ All-cause mortality (25, 47, 49, 50)	Nedostaje podataka/ Data lacking	Da / Yes	Ne / No	Da / Yes	Da / Yes	Ispitivanje u tijeku/ Trial ongoing
Venska tromboembolija/ Venous thromboembolism (22, 51, 52)	Ne / No	Ne / No	Ne / No	Ne / No	Ne / No	–

Da/Yes = opisana povezanost između Lp(a) i ishoda / association between Lp(a) and outcome has been described; Ne/No = nema izviještene povezanosti između Lp(a) i ishoda / no association between Lp(a) and outcome has been noted; Nedostaje podataka / Data lacking – znači da ispitivanja nisu dostupna / means that tests are not available. Tablica prilagođena prema / Table adapted from: Kronenberg F, et al. / et al. Eur Heart J. 2022;43:3925–46.

U sekundarnoj prevenciji povišeni Lp(a) u krvi povezan je s povećanim rizikom od velikih štetnih kardiovaskularnih događaja, iako su razna ispitivanja izvijestila o određenim razlikama u rezultatima. (53) AIM-HIGH ispitivanje pokazalo je otprilike 90% veći rizik za velike kardiovaskularne događaje kada je Lp(a) bio >75. percentile (>125 nmol/L) u usporedbi s manjim koncentracijama, čak i kad je LDL-kolesterol bio oko 65 mg/dL (1,67 mmol/L). (54) U metaanalizi čiji je cilj bio procijeniti prognostičku mogućnost korištenja razina lipoproteina(a) u bolesnika s bolesti koronarnih arterija liječenih statinima, razine Lp(a) >80. percentile bile su značajno prediktivne za rekurentne događaje [omjer izgleda (OR): 1,40, 95% interval pouzdanosti (CI): 1,15–1,71], ali ne i kada je početna vrijednost LDL-kolesterola bila <130 mg/dL (<3,35 mmol/L). (55) U Copenhagen City Heart Study (CCHS) rizik od velikih kardiovaskularnih događaja bio je veći kod Lp(a) ≥ 50 mg/dL u odnosu na koncentracije <10 mg/dL, čak i kada su razine LDL-kolesterola bile relativno niske, tj. <70 mg/dL (<1,8 mmol/L). (56)

Povezanost Lp(a) i stenoze aortnog zaliska

Utvrđeno je da lokus LPA bitno doprinosi riziku od stenoze aortnog zaliska (engl. AVS). Visoka koncentracija Lp(a) povezana je s mikrokalcifikacijom i makrokalcifikacijom aortnog zaliska, posebice u relativno mladih zdravih osoba (45 – 54 godine) kod kojih je rizik povećan tri puta ako je Lp(a) >80. percentile u odnosu na osobe sa nižim koncentracijama Lp(a) (15,8% u odnosu na 4,3%). Visoka koncentracija Lp(a) također može pospješiti bržu progresiju aortalne stenoze koja rezultira ranijom zamjenom aortnog zaliska i gdjekada, posebno ako se ne liječi, smrću (Table 4). (13) U nedavno objavljenom ispitivanju na 143.087 Islanđana dokazana je snažna povezanost AVS-a (i ishemijske koronarne bolesti srca te zatajivanja srca) s izmjerenim i imputiranim koncentracijama lipoproteina(a) i brojem ponavljanja KIV2. (21)

Table 4More significant studies on the possibilities of certain therapies in lowering elevated lipoprotein(a) [Lp(a)]

Izvor / Source	Dizajn/ Design	Populacija / Population	Ishodi / Outcomes
Statini / Statins
Willeit, et al./ et al., 2018 (17)	Metaanaliza/ Meta-analysis	29.069 bolesnika s dokazanom kardiovaskularnom bolesti s terapijom statinima ili bez nje / 29 069 patients with proven cardiovascular disease with or without statin treatment	Statini snižavaju koncentracije LDL-kol. bez značajnog utjecaja na razine Lp(a)/ Statins decrease LDL-cholestrol concentrations without any significant effect on Lp(a) levels
Tsimikas, et al./ et al., 2020 (71)	Metaanaliza/ Meta-analysis	5.256 bolesnika (1.371 na placebu i 3.885 na različitim statinima) iz 6 kliničkih ispitivanja / 5256 patients (1371 on placebo and 3885 on different statins) from 6 clinical trials	Prosječne promjene koncentracije Lp(a) od početnih vrijednosti kretale su se od 8,5% do 19,6% u statinskoj skupini/ Average changes in Lp(a) concentrations from starting values were 8.5-19.6% in statin group
PCSK9 inhibitori / PCSK9 inhibitors
Fourier (64)	Kliničko ispitivanje/ Clinical trial	25.096 bolesnika s ASKVB-om na intenzivnoj terapiji statinima s ezetimibom ili bez njega / 25 096 patients with atherosclerotic cardiovascular disease on intensive statin treatment with or without ezetimibe	Evolokumab snižava Lp(a) prosječno za26,9% u odnosu na početne vrijednosti u 48 tjednu i za 23% smanjuje rizik velikih KV događaja u bolesnika s početnim vrijednostima Lp(a) iznad 37 nmol/Lu usporedbi s placebom / Evolocumab decreases Lp(a) on average by 26.9% when compared with starting values in 48th week, and decreases risk of major cardiovascular events by 23% in patients with starting Lp(a) values above 37 nmol/L when compared with placebo
Odysseyoutcomes (65)	Kliničko ispitivanje/ Clinical trial	18.924 bolesnika koji su imali AKS i koji su bili na intenzivnoj terapiji statinima / 18 924 patients with acute coronary syndrome on intensive statin treatment	Alirokumab snižava Lp(a) u prosjeku za23% od početnih vrijednosti u 4. mjesecu; više početne vrijednosti Lp(a) su bile povezane s jačim sniženjem Lp(a),što je bilo povezano sa značajnim smanjenjem rizika za velike KV događaje neovisno o razinama LDL-kolesterola/ Alirocumab decreases Lp(a) on average by 23% from starting values in 4th month; higher starting Lp(a) values were associated with greater Lp(a) decrease which was associated with significant decrease of risk for major cardiovascular events independently of LDL-cholesterol levels
RNK terapije / RNA therapies
miRNK
ORION 9, 10 i 11 (66, 67)	Klinička ispitivanja/ Clinical trials	3.660 bolesnika. Istraživanje djelotvornosti i sigurnosti inklisirana tijekom 18 mjeseci, u bolesnika s heterozigotnom porodičnom hiperkolesterolemijom, ASKVB ili ekvivalent rizika za ASKVB / 3660 patients. Investigation of efficacy and safety of inclirisan during 18 months in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia, ASCVB or risk equivalent for ASCVB	Inklisiran je prosječno snizio vrijednosti Lp(a) u nmol/L 540. dana između 17% do 26% kao mjera sekundarnog ishoda./ Inclisiran decreased Lp(a) on average by 17-26% after 540 days as a measure of secondary outcome.
Olpasiran(AMG 890) (72)	Faza 1/ Phase 1	64 zdrava odrasla sudionika s Lp(a) ≥70 nmol/L/ 64 healthy adult persons with Lp(a) ≥70 nmol/L	Olpasiran je ovisno o dozi prosječno snizio Lp(a) za 71% do 97% od početne vrijednosti ≥70 do ≤199 nmol/L, a u bolesnika koji su imali Lp(a) ≥200 nmol/L za 76% do 91%./ Olpasiran decreased Lp(a) dose dependently on average by 71-97% from starting values ≥70 to ≤199 nmol/L, and in patients with Lp(a) ≥200 nmol/L by 76-91%.
ASO
APO(a)Rx (73)	Faza 2/ Phase 2	64 zdrava sudionika s Lp(a) ≥125 nmol/L / 64 healthy persons with Lp(a) ≥125 nmol/L	APO(a)Rx je značajno snizio Lp(a) nakon 85 dana za 70%/ APO(a)Rx significantly decreased Lp(a) after 85 days by 70%
Pelacarsen(TQJ230) (73)	Faza 1/2a/ Phase 1/2a	58 zdrava sudionika s Lp(a)≥75 nmol/L/ 58 healthy persons with Lp(a)≥75 nmol/L	Pelakarsen je značajno prosječno snizio ovisno o dozi Lp(a). Sniženje je bilo do 92% kod najveće doze, ali je bilo značajno i kod svih manjih pojedinačnih i višestrukih doziranja nakon 30 i 36 dana. / Pelacarsen significantly decreased Lp(a) dose dependently. The highest dose decreased Lp(a) up to 92% but lower doses decreased it also significantly after 30-36 days.
Pelacarsen(TQJ230) (74)	Faza 2/ Phase 2	286 bolesnika s dokazanom KVB i početnim Lp(a) ≥150 nmol/L/ 286 patients with proven cardiovascular disease and Lp(a)≥150 nmol/L at the beginning	Pelakarsen je značajno, ovisno o dozi prosječno snizio Lp(a) i do 80% nakon 6 mjeseci u odnosu na početne vrijednosti. / Pelacarsen decreased Lp(a) significantly dose dependently up to 80% after 6 months when compared with starting values.

Do životne dobi od dvije godine LPA gen je potpuno izražen. Razine Lp(a) koje imaju odrasle osobe obično se postižu s oko pet godina, ali se mogu se povećavati do odrasle dobi. (13)

Izazovi određivanja Lp(a)

Heterogenost veličine apo(a) zbog različitog broja ponavljanja tzv. petlja (kringle) IV-2 domena uzrokuje interindivindualnu različitost veličina Lp(a) čestica. Ova činjenica predstavlja izazov za točnost mjerenja Lp(a) zbog nemogućnosti točne kalibracije imunokemijskih metoda. Zbog toga je Međunarodno udruženje za kliničku kemiju i laboratorijsku medicinu (engl. IFCC) u suradnji s Odborom za biološke standarde Svjetske zdravstvene organizacije (engl. WHO) još 2001. godine kreiralo i preporučilo jedinstveni zajednički kalibrator te obvezu izražavanja rezultata u nmol/L radi standardizacije mjernih metoda. Mjerenje molarne koncentracije te kalibracija u više koncentracijskih razina u najvećoj mogućoj mjeri zaobilazi heterogenost mjerenja mase. Mjerenjem Lp(a) u molarnim jedinicama (nmol/L) iskazuje se količina čestica Lp(a), a ne njihova masa. (7)

U idealnom slučaju, imunokemijske metode mjerenja Lp(a) trebale bi koristiti protutijela za jedinstveni epitop Lp(a) čestice različit od varijabilne petlje IV-2 domene. Međutim, proizvodnja takvih protutijela nije jednostavna te zbog toga današnje metode rabe protutijela koja prepoznaju ove ponavljajuće epitope i stoga potencijalno podcjenjuju ili precjenjuju koncentraciju Lp(a) ovisno o prisutnosti malih ili velikih izoformi. Djelomično se ovaj problem zaobilazi korištenjem dobro definirane kalibracijske krivulje (najmanje pet različitih koncentracija kalibratora), kako je navedeno u preporukama IFCC-a. (57)

Mogu li se koncentracije Lp(a) preračunati iz jedinica mase u molarne jedinice i obrnuto?

Preporučene metode za mjerenje Lp(a) su one koje su kalibrirane u nmol/L. Ne preporučuje se rabiti faktore konverzije iz g/L ili mg/dl u nmol/L s obzirom na heterogenost veličine čestica. Aterogeni rizik izravno je povezan s brojem Lp(a) čestica, a isti se izražava isključivo kao molarna koncentracija. Zbog toga bi svi klinički laboratoriji trebali mjeriti Lp(a) metodama preporučenim od strane relevantnih međunarodnih stručnih udruga, a to su metode čiji je rezultat izražen u nmol/L.

Shodno navedenom, ne preporučuje se korištenje standardnog faktora za pretvorbu, odnosno preračunavanje mg/dL u nmol/L, s obzirom na heterogenost mjerenih čestica i različitost mjernih metoda. U situacijama kada se obje jedinice koriste u kliničkoj praksi, 2,0 – 2,5 je samo „najbolja pretpostavka“ za faktor pretvorbe (mg/dL u nmol/L). Istraživanja koja su spomenuta u ovom članku sadrže koncentracije Lp(a) u onim jedinicama kako su objavljene u izvornim publikacijama. Za opće izjave koje se odnose na koncentraciju Lp(a), u mg/dL i nmol/L korišten je približan faktor pretvorbe od 2,0 – 2,5, uz sva ograničenja koja su ranije spomenuta.

Koristi određivanja Lp(a) za bolesnike

Određivanje Lp(a) olakšava identifikaciju i bolju skrb o bolesnicima s visokim kardiovaskularnim rizikom. Pojedinci s vrlo visokom razinom Lp(a) (>430 nmol/L; ~180 mg/dL) imaju više od tri puta povećan rizik od ASKVB-a, što se može usporediti s rizikom koji imaju bolesnici s heterozigotnom porodičnom hiperkolesterolemijom. Iako je vrlo visoki Lp(a) 2,5 puta češći od heterozigotne porodične hiperkolesterolemije (1:100 u odnosu na 1:250), velika većina bolesnika ostaje nedijagnosticirana jer standardno određivanje lipida, odnosno lipoproteina ne uključuje mjerenje Lp(a). (58) Konkretno, spoznaja o povišenom Lp(a) treba uputiti liječnike na obraćanje veće pozornosti i intenzivnije liječenje drugih čimbenika rizika za ASKVB koji se mogu uspješno liječiti, ali i izvođenje kaskadnog probira porodice. Tako primjerice bolesnici s visokim koncentracijama Lp(a) koji se liječe statinima zbog povećanog LDL-kolesterola neće postizati ono sniženje LDL-kolesterola koje bi se moglo očekivati i imaju veći rezidualni kardiovaskularni rizik unatoč liječenju maksimalno podnošljivim dozama statina čak i kad uzimaju statin u kombinaciji s ezetimibom. Međutim, ti će bolesnici imati veću relativnu korist od terapije inhibitorom PCSK9 ili inklisiranom jer ti lijekovi mogu smanjiti Lp(a) za 15–30%. (59, 60) Štoviše, s obzirom na to da se Lp(a) prenosi autosomno dominantno, bliski rođaci osoba s povišenim Lp(a) potencijalno bi se mogli otkriti kaskadnim probirom i, ako je potrebno, započeti liječiti u znatno ranijoj životnoj dobi. Primjerice, smjernica HEART UK preporučuje da jedna od ciljnih populacija budu srodnici u prvom koljenu bolesnika s povišenim Lp(a). Osim toga, ranija identifikacija takvih bolesnika omogućuje liječnicima da ranije stupe u kontakt s bolesnikom i njegovim ili njenim bliskim srodnicima i djeluju na povećanje njihove svijesti o činjenici da je povišeni Lp(a) nasljedni uzrok preuranjene ASKVB. (61)

Iako randomizirana ispitivanja s lijekovima koji smanjuju Lp(a) za 20 – 30%, primjerice niacin, nisu pokazala da smanjenje Lp(a) smanjuje rizik od aterosklerotske KVB, novija ispitivanja s inhibitorima PCSK9 upućuju da bi smanjenje Lp(a) ipak moglo smanjiti rizik ASKVB-a. (62)

Kliničke smjernice: što učiniti s bolesnikom koji ima povišen Lp(a)?

U nedostatku odobrenih specifičnih lijekova za snižavanje Lp(a), preporučuje se rana i intenzivna skrb te liječenje drugih čimbenika kardiovaskularnog rizika u osoba s povišenim razinama Lp(a), u skladu s većinom smjernica. (13)

Sukladno tomu valja individualizirati pristup liječenju povišenog LDL-kolesterola, arterijskog krvnog tlaka, glukoze (liječenje dijabetesa), debljine i poticati zdrav način života, uzimajući u obzir početni kardiovaskularni rizik i neliječenu razinu Lp(a), sve radi smanjenja rizika za ASKVB. To može smanjiti povećani rizik uzrokovan povišenim Lp(a).

Preporučuje se obvezatno liječiti LDL-kolesterol sukladno važećim smjernicama. Iako statini mogu neznatno povisiti razinu Lp(a), liječenje statinima ne smije se prekinuti budući da korist od liječenja statinima u bolesnika s visokim Lp(a) koji imaju i povišeni LDL-kolesterol daleko nadmašuje svaki potencijalni rizik povezan s umjerenim povećanjem razine Lp(a) uzrokovanim statinima. Dapače, valja intenzivirati sniženje jako povećanog LDL-kolesterola ovisno o razinama Lp(a) kako bi se smanjio rizik ASKVB-a. (13)

Afereza lipoproteina može doći u obzir u bolesnika s vrlo visokim Lp(a) koji imaju uznapredovalu ASKVB unatoč optimalnom liječenju drugih čimbenika rizika, uključujući i povećeni LDL-kolesterol. (63)

Preporučuje se liječiti PCSK9 inhibitorima (alirokumab ili evolokumab) ili miRNK (inklisiran) bolesnike s miješanom dislipidemijom i/ili rezidualnim kardiovaskularnim rizikom kod kojih maksimalno podnošljivim dozama statina s ezetimibom ili bez njega nije postignuta ciljna koncentracija LDL-kolesterola. (64–67)

Niacin se ne preporučuje za liječenje povišenog Lp(a) s obzirom na nedostatak dokaza o kliničkoj koristi u dva klinička ispitivanja, usprkos činjenici da niacin donekle snižava Lp(a). (13, 68)

Trenutačni podatci također ne podupiru ciljanu upotrebu aspirina kod povećane koncentracije Lp(a). (13)

Postoje istraživanja koja upućuju da bi uzimanje dodataka hrani poput lanenih sjemenki moglo smanjiti razine Lp(a), no stvarna korist od toga zasada je još upitna. (69)

Nedavno je pokazano da barijatrijska kirurgija u debelih osoba smanjuje Lp(a), no nema izravnih dokaza da to također smanjuje i rizik za ASKVB. (70)

Kako pristupiti izazovu povišene koncentracije lipoproteina(a)? Preporuke:

Mjerenje Lp(a) treba rutinski uključiti kao dio početnoga lipidnog profila. Načelno, Lp(a) treba odrediti svakoj osobi jednom u životu.

Povišenom koncentracijom Lp(a) treba smatrati onu iznad 100 – 125 nmol/L, a vrijednost Lp(a) treba uvijek izražavati u nmol/L.

Predlažemo da se lipoprotein(a) za sada određuje u kliničkim bolničkim centrima i kliničkim bolnicama, te da druge ustanove dostavljaju uzorke u kliničke bolničke centre i kliničke bolnice.

Lipoprotein(a) bi trebalo učiniti lako dostupnim u informatičkim sustavima (IBIS) svih kliničkih bolničkih centara i kliničkih bolnica.

Ciljana populacija:

bolesnicima u sekundarnoj prevenciji koji imaju progresiju i/ili simptomatsku ASKVB unatoč dobro kontroliranom LDL-kolesterolu i drugim čimbenicima rizika te onima s porodičnom hiperkolesterolemijom treba obvezatno odrediti Lp(a).

u primarnoj prevenciji preporučujemo da svima u sklopu trenutno predloženoga Nacionalnog preventivnog programa obiteljska medicina postupno odredi Lp(a) tijekom slijedeće dvije do tri godine.

Preporučuje se obiteljsko savjetovanje pri dokazu povišenog Lp(a).

Potrebno je obavijestiti bliske krvne rođake o povećanom riziku za ASKVB; ponuditi kaskadno testiranje za visoki Lp(a) i savjetovanje prije i poslije testiranja bliskim rođacima indeksnog bolesnika.

Potrebno je promicati korištenje MKB kodova za povišeni Lp(a) u bolnicama, primarnim ustanovama i kliničkim registrima.

MKB-10 – dijagnostička šifra E78.41: Povišen Lp(a) te MKB-10 – dijagnostička šifra Z83.430: Obiteljska povijest povišenog Lp(a)

Potrebno je uključiti Lp(a) u strategije procjene rizika za ASKVB.

U svih s povećanim Lp(a) potrebno je procijeniti apsolutni rizik za ASKVB.

Potrebno je obratiti pozornost na rizične čimbenike ponašanja i osigurati savjete o zdravom načinu života i prehrane.

Potrebno je razgovarati o rizicima i koristima terapije lijekovima za čimbenike kardiovaskularnog rizika, uzimajući u obzir vrijednosti čimbenika rizika i sklonosti bolesnika.

Potrebno je ponuditi pregled kod specijalista svim bolesnicima s povišenim Lp(a) i visokim rizikom od ASKVB-a.

Laboratorijska izvješća

Potrebno je upozoriti kliničare na važnost povišene koncentracije Lp(a) iznad 100 nmol/L.

Klinički registri

Svi bolesnici s izrazito visokim Lp(a) i oboljeli krvni rođaci trebali bi biti uključeni u kvalitetan klinički registar koji valja uspostaviti.

Suradnja s udrugama bolesnika

Potrebno je uspostaviti suradnju s udrugama bolesnika u svrhu uspješnijeg zagovaranja poboljšanja skrbi za osobe s visokim Lp(a): to bi trebalo uključivati podizanje svijesti javnosti, osiguravatelja (Hrvatski zavod za zdravstveno osiguranje) i Ministarstva zdravstva, provedbu isplativih strategija testiranja i pristup novim načinima liječenja koji dolaze.

Potrebno je raditi na podizanju svijesti društva u cjelini o važnosti povišene koncentracije Lp(a), što uključuje društvene medije, zdravstvene aplikacije, web stranice i webinare.

Zahvala

Zahvala prof. dr. sc. Kristini Selthofer-Relatić za intelektualnu pomoć prigodom izrade članka.

KRATICE

ASKVB, aterosklerotska kardiovaskularna bolest; ASO, antisense oligonukleotid; AVS, stenoza aortne valvule; EAS, European Atherosclerosis Society; ESC, European Society of Cardiology; LDL-K, kolesterol u lipoproteinima niske gustoće; Lp(a), lipoprotein(a); KV, kardiovaskularni; MACE, veliki štetni kardiovaskularni događaji; miRNK, mala interferirajuća RNK; MKB, Međunarodna klasifikacija bolesti; PCSK9, proprotein konvertaza keksin/suptilizin tip 9

INFORMACIJE O SUKOBU INTERESA

Autori nisu deklarirali sukob interesa relevantan za ovaj rad.

INFORMACIJA O FINANCIRANJU

Za ovaj članak nisu primljena financijska sredstva.

LITERATURA 1

Mehta

Shapiro

. Apolipoproteins in vascular biology and atherosclerotic disease. Nat Rev Cardiol. 2022;19(3):168–79. 10.1038/s41569-021-00613-5

34625741

Mach

Baigent

Catapano

Koskinas

Casula

. Badimon L i sur; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020;41(1):111–88. 10.1093/eurheartj/ehz455

31504418

Nordestgaard

Chapman

Ray

Borén

Andreotti

Watts

European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Lipoprotein(a) as a cardiovascular risk factor: current status. Eur Heart J. 2010;31(23):2844–53. 10.1093/eurheartj/ehq386

20965889

Berg

. A new serum type system in man – the LP system. Acta Pathol Microbiol Scand. 1963;59:369–82. 10.1111/j.1699-0463.1963.tb01808.x

14064818

Tsimikas

Moriarty

Stroes

. Emerging RNA Therapeutics to Lower Blood Levels of Lp(a): JACC Focus Seminar 2/4. J Am Coll Cardiol. 2021;77(12):1576–89. 10.1016/j.jacc.2021.01.051

33766265

Larsson

Gill

Mason

Jiang

Bäck

Butterworth

Lipoprotein(a) in Alzheimer, Atherosclerotic, Cerebrovascular, Thrombotic, and Valvular Disease: Mendelian Randomization Investigation.

Circulation. 2020;141(22):1826–8. 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.045826

32479194

Duarte Lau

Giugliano

. Lipoprotein(a) and its Significance in Cardiovascular Disease: A Review. JAMA Cardiol. 2022;7(7):760–9. 10.1001/jamacardio.2022.0987

35583875

Grundy

Stone

Bailey

Beam

Birtcher

Blumenthal

2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/ APhA/ASPC/NLA/PCNA guideline on the management of blood cholesterol: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines.

Circulation. 2019;139(25):e1082–143.30586774

Wilson

Jacobson

Jones

Koschinsky

McNeal

Nordestgaard

Use of lipoprotein(a) in clinical practice: a biomarker whose time has come. a scientific statement from the National Lipid Association.

J Clin Lipidol. 2019;13(3):374–92. 10.1016/j.jacl.2019.04.010

31147269

Cegla

Neely

RDG

France

Ferns

Chris

Byrne

HEART UK Medical, Scientific and Research Committee. HEART UK consensus statement on Lipoprotein(a): a call to action. Atherosclerosis. 2019;291:62–70. 10.1016/j.atherosclerosis.2019.10.011

31704552

Newman

Blaha

Boord

Cariou

Chait

Fein

Lipid management in patients with endocrine disorders:an Endocrine Society Clinical Practice Guideline.

J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(12):3613–82. 10.1210/clinem/dgaa674

32951056

Pearson

Thanassoulis

Anderson

Barry

Couture

Dayan

2021 Canadian cardiovascular society guidelines for the management of dyslipidemia for the prevention of cardiovascular disease in adults.

Can J Cardiol. 2021;37:1129–50. 10.1016/j.cjca.2021.03.016

33781847

Kronenberg

Mora

Stroes

ESG

Ference

Arsenault

Berglund

Lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis: a European Atherosclerosis Society consensus statement.

Eur Heart J. 2022;43:3925–46. 10.1093/eurheartj/ehac361

36036785

Virani

Koschinsky

Maher

Mehta

Orringer

Santos

Global think tank on the clinical considerations and management of lipoprotein(a): The top questions and answers regarding what clinicians need to know.

Prog Cardiovasc Dis. 2022;73:32–40. 10.1016/j.pcad.2022.01.002

35063437

Clarke

Peden

Hopewell

Kyriakou

Goel

Heath

Genetic variants associated with lp(a) lipoprotein level and coronary disease.

N Engl J Med. 2009;361:2518–28. 10.1056/NEJMoa0902604

20032323

Welsh

Celis-Morales

Brown

Ferguson

Lipoprotein(a) and cardiovascular disease: prediction, attributable risk fraction, and estimating benefits from novel interventions.

Eur J Prev Cardiol. 2022;28:1991–2000. 10.1093/eurjpc/zwaa063

33624048

Willeit

Ridker

Nestel

Simes

Tonkin

Pedersen

Baseline and on-statin treatment lipoprotein(a) levels for prediction of cardiovascular events: individual patient-data meta-analysis of statin outcome trials.

Lancet. 2018;392:1311–20. 10.1016/S0140-6736(18)31652-0

30293769

Erqou

Kaptoge

Perry

Thompson

White

Lipoprotein(a) concentration and the risk of coronary heart disease, stroke, and nonvascular mortality.

JAMA. 2009;302:412–23. 10.1001/jama.2009.1063

19622820

Kamstrup

Tybjaerg-Hansen

Steffensen

Nordestgaard

. Genetically elevated lipoprotein(a) and increased risk of myocardial infarction. JAMA. 2009;301:2331–9. 10.1001/jama.2009.801

19509380

Trinder

Uddin

Finneran

Aragam

Natarajan

. Clinical utility of lipoprotein(a) and LPA genetic risk score in risk prediction of incident atherosclerotic cardiovascular disease. JAMA Cardiol. 2020;6:1–9. 10.1001/jamacardio.2020.5398

33021622

Gudbjartsson

Thorgeirsson

Sulem

Helgadottir

Gylfason

Saemundsdottir

Lipoprotein(a) concentration and risks of cardiovascular disease and diabetes.

J Am Coll Cardiol. 2019;74:2982–94. 10.1016/j.jacc.2019.10.019

31865966

Nordestgaard

Langsted

. Lipoprotein (a) as a cause of cardiovascular disease: insights from epidemiology, genetics, and biology. J Lipid Res. 2016;57:1953–75. 10.1194/jlr.R071233

27677946

Kamstrup

Tybjaerg-Hansen

Nordestgaard

. Genetic evidence that lipoprotein(a) associates with atherosclerotic stenosis rather than venous thrombosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012;32:1732–41. 10.1161/ATVBAHA.112.248765

22516069

Rifai

Sacks

Ridker

Hernandez

Stampfer

Apolipoprotein(a) size and lipoprotein(a) concentration and future risk of angina pectoris with evidence of severe coronary atherosclerosis in men: the physicians’ health study.

Clin Chem. 2004;50:1364–71. 10.1373/clinchem.2003.030031

15155542

Langsted

Kamstrup

Nordestgaard

. High lipoprotein(a) and high risk of mortality. Eur Heart J. 2019;40:2760–70. 10.1093/eurheartj/ehy902

30608559

Langsted

Nordestgaard

Kamstrup

. Elevated lipoprotein(a) and risk of ischemic stroke. J Am Coll Cardiol. 2019;74:54–66. 10.1016/j.jacc.2019.03.524

31272552

Aronis

Zhao

Hoogeveen

Alonso

Ballantyne

Guallar

Associations of lipoprotein(a) levels with incident atrial fibrillation and ischemic stroke: the ARIC (atherosclerosis risk in communities) study.

J Am Heart Assoc. 2017;6:e007372. 10.1161/JAHA.117.007372

29246963

Pan

Wang

Meng

Wang

. Causal effect of Lp(a) [lipoprotein(a)] level on ischemic stroke and Alzheimer disease a Mendelian randomization study. Stroke. 2019;50:3532–9. 10.1161/STROKEAHA.119.026872

31597550

Arnold

Schweizer

Nakas

Schutz

Westphal

Inauen

Lipoprotein(a) is associated with large artery atherosclerosis stroke aetiology and stroke recurrence among patients below the age of 60 years: results from the BIOSIGNAL study.

Eur Heart J. 2021;42:2186–96. 10.1093/eurheartj/ehab081

33709115

Nave

Lange

Leonards

Siegerink

Doehner

Landmesser

Lipoprotein (a) as a risk factor for ischemic stroke: a meta-analysis.

Atherosclerosis. 2015;242:496–503. 10.1016/j.atherosclerosis.2015.08.021

26298741

Kronenberg

Kiechl

Trenkwalder

Santer

Oberhollenzer

Role of lipoprotein(a) and apolipoprotein(a) phenotype in atherogenesis: prospective results from the bruneck study.

Circulation. 1999;100:1154–60. 10.1161/01.CIR.100.11.1154

10484534

Palmer

Kim

Crosslin

Stanaway

Rosenthal

Carrell

Loci identified by a genome-wide association study of carotid artery stenosis in the eMERGE network.

Genet Epidemiol. 2021;45:4–15. 10.1002/gepi.22360

32964493

Klarin

Lynch

Aragam

Chaffin

Assimes

Huang

Genome-wide association study of peripheral artery disease in the million veteran program.

Nat Med. 2019;25:1274–9. 10.1038/s41591-019-0492-5

31285632

Laschkolnig

Kollerits

Lamina

Meisinger

Rantner

Stadler

Lipoprotein(a) concentrations, apolipoprotein(a) phenotypes and peripheral arterial disease in three independent cohorts.

Cardiovasc Res. 2014;103:28–36. 10.1093/cvr/cvu107

24760552

van Zuydam

Stiby

Abdalla

Austin

Dahlstrom

McLachlan

Genome-wide association study of peripheral artery disease.

Circ Genom Precis Med. 2021;14:e002862. 10.1161/CIRCGEN.119.002862

34601942

Thanassoulis

Campbell

Owens

Smith

Peloso

Genetic associations with valvular calcification and aortic stenosis.

N Engl J Med. 2013;368:503–12. 10.1056/NEJMoa1109034

23388002

Kamstrup

Tybjaerg-Hansen

Nordestgaard

. Elevated lipoprotein(a) and risk of aortic valve stenosis in the general population. J Am Coll Cardiol. 2014;63:470–7. 10.1016/j.jacc.2013.09.038

24161338

Arsenault

Boekholdt

Dube

Rheaume

Wareham

Khaw

Lipoprotein(a) levels, genotype, and incident aortic valve stenosis: a prospective Mendelian randomization study and replication in a case-control cohort.

Circ Cardiovasc Genet. 2014;7:304–10. 10.1161/CIRCGENETICS.113.000400

24704946

Vongpromek

Bos

Ten Kate

GJR

Yahya

Verhoeven

AJM

De Feyter

Lipoprotein(a) levels are associated with aortic valve calcification in asymptomatic patients with familial hypercholesterolemia.

J Intern Med. 2015;278:166–73. 10.1111/joim.12335

25487646

Capoulade

Chan

Yeang

Mathieu

Bosse

Dumesnil

Oxidized phospholipids, lipoprotein(a), and progression of calcific aortic valve stenosis.

J Am Coll Cardiol. 2015;66:1236–46. 10.1016/j.jacc.2015.07.020

26361154

Langsted

Nordestgaard

Benn

Tybjaerg-Hansen

Kamstrup

. PCSK9 R46l loss-of-function mutation reduces lipoprotein(a), LDL cholesterol, and risk of aortic valve stenosis. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101:3281–7. 10.1210/jc.2016-1206

27218270

Cairns

Coffey

Travis

Prendergast

Green

Engert

A replicated, genome-wide significant association of aortic stenosis with a genetic variant for lipoprotein(a): meta-analysis of published and novel data.

Circulation. 2017;135:1181–3. 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.026103

28320808

Chen

Dufresne

Burr

Ambikkumar

Yasui

Luk

Association of LPA variants with aortic stenosis: a large-scale study using diagnostic and procedural codes from electronic health records.

JAMA Cardiol. 2018;3:18–23. 10.1001/jamacardio.2017.4266

29128868

Perrot

Theriault

Dina

Chen

Boekholdt

Rigade

Genetic variation in LPA, calcific aortic valve stenosis in patients undergoing cardiac surgery, and familial risk of aortic valve microcalcification.

JAMA Cardiol. 2019;4:620–7. 10.1001/jamacardio.2019.1581

31141105

Cao

Steffen

Budoff

Post

Thanassoulis

Kestenbaum

Lipoprotein(a) levels are associated with subclinical calcific aortic valve disease in white and black individuals: the multi-ethnic study of atherosclerosis.

Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2016;36:1003–9. 10.1161/ATVBAHA.115.306683

26941019

Kamstrup

Nordestgaard

. Elevated lipoprotein(a) levels, LPA risk genotypes, elevated lipoprotein(a) levels, LPA risk genotypes, and increased risk of heart failure in the general population. JACC Heart Fail. 2016;4:78–87. 10.1016/j.jchf.2015.08.006

26656145

Arsenault

Pelletier

Kaiser

Perrot

Couture

Khaw

Association of long-term exposure to elevated lipoprotein(a) levels with parental life span, chronic disease-free survival, and mortality risk: a Mendelian randomization analysis.

JAMA Netw Open. 2020;3:e200129. 10.1001/jamanetworkopen.2020.0129

32108890

Cao

Zhang

Jin

Liu

Zhang

Lipoprotein(a) and cardiovascular outcomes in patients with previous myocardial infarction: a prospective cohort study.

Thromb Haemost. 2021;121:1161–8. 10.1055/a-1340-2109

33339063

Deelen

Evans

Arking

Tesi

Nygaard

Liu

A meta-analysis of genome-wide association studies identifies multiple longevity genes.

Nat Commun. 2019;10:3669. 10.1038/s41467-019-11558-2

31413261

Genser

Dias

Siekmeier

Stojakovic

Grammer

Maerz

. Lipoprotein (a) and risk of cardiovascular disease – a systematic review and meta analysis of prospective studies. Clin Lab. 2011;57:143–56.21500721

Dentali

Gessi

Marcucci

Gianni

Grandi

Franchini

. Lipoprotein(a) as a risk factor for venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis of the literature. Semin Thromb Hemost. 2017;43:614–20. 10.1055/s-0036-1598002

28346964

Larsson

Gill

Mason

Jiang

Bäck

Butterworth

Lipoprotein(a) in Alzheimer, atherosclerotic, cerebrovascular, thrombotic, and valvular disease: Mendelian randomization investigation.

Circulation. 2020;141:1826–8. 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.045826

32479194

Boffa

Stranges

Klar

Moriarty

Watts

Koschinsky

. Lipoprotein(a) and secondary prevention of atherothrombotic events: a critical appraisal. J Clin Lipidol. 2018;12:1358–66. 10.1016/j.jacl.2018.08.012

30316749

Albers

Slee

O’Brien

Robinson

Kashyap

Kwiterovich

Relationship of apolipoproteins A-1 and B, and lipoprotein(a) to cardiovascular outcomes: the AIM-HIGH trial (atherothrombosis intervention in metabolic syndrome with low HDL/high triglyceride and impact on global health outcomes).

J Am Coll Cardiol. 2013;62:1575–9. 10.1016/j.jacc.2013.06.051

23973688

O’Donoghue

Morrow

Tsimikas

Sloan

Ren

Hoffman

Lipoprotein(a) for risk assessment in patients with established coronary artery disease.

J Am Coll Cardiol. 2014;63:520–7. 10.1016/j.jacc.2013.09.042

24161323

Madsen

Kamstrup

Langsted

Varbo

Nordestgaard

. Lp(a) (lipoprotein[a])-lowering by 50 mg/dl (105 nmol/l) may be needed to reduce cardiovascular disease 20% in secondary prevention: a population-based study. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2020;40:255–66. 10.1161/ATVBAHA.119.312951

31578080

Marcovina

Albers

. Lipoprotein (a) measurements for clinical application. J Lipid Res. 2016;57(4):526–37. 10.1194/jlr.R061648

26637278

Nurmohamed

Kaiser

Schuitema

PCE

Ibrahim

Nierman

Fischer

Finding very high lipoprotein(a): the need for routine assessment.

Eur J Prev Cardiol. 2022;29(5):769–76. 10.1093/eurjpc/zwab167

34632502

Nurmohamed

Kraaijenhof

Stroes

ESG

. Lp(a): a New Pathway to Target? Curr Atheroscler Rep. 2022;24:831–8. 10.1007/s11883-022-01060-4

36066785

Korneva

Kuznetsova

Julius

. Modern Approaches to Lower Lipoprotein(a) Concentrations and Consequences for Cardiovascular Diseases. Biomedicines. 2021;9(9):1271. 10.3390/biomedicines9091271

34572458

Catapano AL, Daccord M, Damato E, Humphries SE, Neely RDG, Nordestgaard BG, et al. Atherosclerosis. Dostupno na: 10.1016/j.atherosclerosis.2022.02.013

10.1016/j.atherosclerosis.2022.02.013

Reiner

. Can Lp(a) Lowering Against Background Statin Therapy Really Reduce Cardiovascular Risk? Curr Atheroscler Rep. 2019;21(4):14. 10.1007/s11883-019-0773-y

30847681

Waldmann

Parhofer

. Lipoprotein apheresis to treat elevated lipoprotein (a). J Lipid Res. 2016;57:1751–7. 10.1194/jlr.R056549

26889050

O’Donoghue

Fazio

Giugliano

Stroes

ESG

Kanevsky

Gouni-Berthold

Lipoprotein(a), PCSK9 inhibition, and cardiovascular risk.

Circulation. 2019;139:1483–92. 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.037184

30586750

Szarek

Bittner

Aylward

Baccara-Dinet

Bhatt

Diaz

Lipoprotein(a) lowering by alirocumab reduces the total burden of cardiovascular events independent of low-density lipoprotein cholesterol lowering: ODYSSEY OUTCOMES trial.

Eur Heart J. 2020;41:4245–55. 10.1093/eurheartj/ehaa649

33051646

Raal

Ray

Kallend

Turner

Koenig

Wright

Inclisiran for the Treatment of Heterozygous Familial Hypercholesterolemia.

N Engl J Med. 2020;382:1520–30. 10.1056/NEJMoa1913805

32197277

Ray

Wright

Kallend

Koenig

Leiter

Raal

Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol.

N Engl J Med. 2020;382:1507–19. 10.1056/NEJMoa1912387

32187462

Sahebkar

Reiner

Simental-Mendía

Ferretti

Cicero

. Effect of extended-release niacin on plasma lipoprotein(a) levels: A systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Metabolism. 2016;65(11):1664–78. 10.1016/j.metabol.2016.08.007

27733255

Sahebkar

Katsiki

Ward

Reiner

. Flaxseed Supplementation Reduces Plasma Lipoprotein(a) Levels: A Meta-Analysis. Altern Ther Health Med. 2021;27(3):50–3.31634874

Jamialahmadi

Reiner

Alidadi

Kroh

Almahmeed

Ruscica

The Effect of Bariatric Surgery on Circulating Levels of Lipoprotein (a): A Meta-analysis.

BioMed Res Int. 2022;2022:8435133. 10.1155/2022/8435133

36033567

Tsimikas

Gordts

PLSM

Nora

Yeang

Witztum

. Statin therapy increases lipoprotein(a) levels. Eur Heart J. 2020;41(24):2275–84. 10.1093/eurheartj/ehz310

31111151

Koren

Moriarty

Baum

Neutel

Hernandez-Illas

Weintraub

Preclinical development and phase 1 trial of a novel siRNA targeting lipoprotein(a).

Nat Med. 2022;28(1):96–103. 10.1038/s41591-021-01634-w

35027752

Viney

van Capelleveen

Geary

Xia

Tami

. Antisense oligonucleotides targeting apolipoprotein(a) in people with raised lipoprotein(a): two randomised, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trials. Lancet. 2016;388(10057):2239–53. 10.1016/S0140-6736(16)31009-1

27665230

Tsimikas

Karwatowska-Prokopczuk

Gouni-Berthold

Tardif

Baum

Steinhagen-Thiessen

AKCEA-APO(a)-LRx Study Investigators. Lipoprotein(a) reduction in persons with cardiovascular disease.

N Engl J Med. 2020;382(3):244–55. 10.1056/NEJMoa1905239

31893580