Pacijent je tridesetsedmogodišnji zdravstveni radnik. Navodi da je unutar obitelji uvijek osjećao pritisak da mora uspjeti u životu. Uz rad je studirao najprije jedan te potom drugi studij, bavio se s više sportova, spavajući vrlo malo jer bi noću radio, a danju pohađao nastavu. U dobi od 19 godina dijagnosticiran mu je Hashimotov tireoiditis koji je liječen levotiroksinom (najprije započeto s 25 μg/dan, a sada naizmjence 150/125 μg/dan) i koji redovito kontrolira. Zbog nezadovoljstva izgledom pacijent započinje redovito vježbati u teretani, no u želji da što brže napreduje u tjelesnoj masi u dobi od 30 godina započinje s uzimanjem anaboličkih steroida da bi postigao bolji fizički izgled i rezultate u teretani (uzima testosteron enanhat 250 mg otprilike svakih 14 dana, a dozu procjenjuje po vlastitom nahođenju, i u povremenim razgovorima s trenerima i vježbačima u teretani). Tada se javljaju i pojačani simptomi anksioznosti: razdražljivost, promjene raspoloženja te povremena napetost do razine agitacije. S vremenom je opterećenje vježbanjem dovelo do bolova u leđima za koje je ustanovljeno da su rezultat protruzije lumbalnoga intervertebralnog diska. Za bolove u leđima obiteljski liječnik je primijenio injekcije ketoprofena, metilprednizolona i diazepama koji je pacijent primio nekoliko puta u ciklusima od deset dana. Primijetio je da se osjeća značajno bolje te da osim prestanka bolova ima više energije, volje i motivacije. Počeo si je samoinicijativno aplicirati injekcije metilprednizolona: na početku otprilike jedanput mjesečno, a kasnije 125 mg metilprednizolona parenteralno dnevno.

U dobi od 31 godine zbog smetnji vezanih uz erektilnu disfunkciju u smislu slabije erekcije unatrag dvije do tri godine te odsutnosti erekcije unatrag šest mjeseci javlja se u obradu u veljači 2018. godine. Laboratorijski nalazi ukazuju na snižene vrijednosti hormona: testosteron (TEST) 6,5 nmol/L; LH 4,1 IU/l; FSH 12,0 IU/L; prolaktin (PRL) 104 mIU/L. Vrijednost TSH bila je tada 3,62 mU/L, a spermiogram ukazuje na oligoastenozospermiju. Ostali nalazi kompletne i diferencijalne krvne slike, serumskog željeza te antigena specifičnog za prostatu bili su uredni, a feritin blaže povišen: 450 μgr/l. Učinjen je pregled endokrinologa u Kliničkome bolničkom centru Zagreb, postavljena dijagnoza hipogonadotropnog hipogonadizma, a u terapiju uveden testosteron gel 50 mg ujutro. Kod ovog i svih naknadnih pregleda do 2024. godine pacijent nije priznavao liječnicima zloporabu androgena i metilprednizolona, ali nakon pregleda prestaje sa zloporabom testosterona. Nakon dva mjeseca na kontroli uz primjenu testosteronskog gela iznosi da se osjeća bolje prva dva sata nakon primjene, a potom je i dalje umoran. Učinjeni su dodatni nalazi: LH = 0,2 lU/L, FSH = 0,9 lU/L te dinamički testovi: kortizol (KORT) 0` = 436 nmol/L, KORT 30` = 568 nmol/L, KORT 60` = 549 nmol/L, TEST 0’ = 11,2 nmol/L, TEST 60’ = 17,3 nmol/L, TEST uk 300 min = 7,5 nmol/L, TSH 1,4 mU/L. Učinjena je i magnetna rezonancija (MR) mozga koja je bila uredna. Terapija je korigirana na testosteron gel 2 x 25 mg/dn, a nakon tri mjeseca zamijenjena je testosteronom (testosteron undekanoat) koji uzima parenteralno (1 g svakih 12 tjedana) i koji se aplicira kod liječnika opće medicine.

Erektilna disfunkcija perzistira. Pacijent navodi da svoje stanje nije povezivao s zloporabom metilprednizolona te je nastavio s njegovom aplikacijom jer je i dalje trenirao i imao bolove u leđima. Na kontrolne preglede prestaje odlaziti, a testosteron dobiva parenteralno kod liječnika opće medicine. Tijekom nekoliko mjeseci opće stanje mu se pogoršalo, teško je podnosio napore, gubio na težini jer nije imao apetita, imao je bolove u mišićima i zglobovima te edeme ekstremiteta. Ponovno se javlja na pregled krajem 2023. godine na KBC Rebro. U nalazu od 10. studenoga 2023. navodi se „dojam Cushingoidnog izgleda“ pacijenta. U tada učinjenoj učinjenoj obradi izdvaja se: Synacthen^®-test: KORT 50-119-100 nmol/L TEST uk. 21,7 nmol/L, IGF-1 17,9 nmol/L, KORT 48 nmol/L, TSH = 3,08 mU/L, FT4 = 10,04 pmol/L, glukagonski test za hormon rasta (HR): 0,42-1,04-0,28-0,36-0,16 μg/L. Učinjena je ponovni MR mozga i hipofize 10/2023. bez patologije hipofize. Propisan je dalje testosteron undekanoat 1 x 1000 mg parenteralno svakih deset, potom svakih dvanaest tjedana, hidrokortizon 15 mg/dan. Hormon rasta u dozi 0,2 mg/dan s.c. uključuje se u terapiju od veljače do srpnja 2024. godine.

Kao posljedicu dugotrajnog uzimanja glukokortikoida i testosterona pacijent je 2023. razvio arterijsku hipertenziju (do 230/160 mmHg) te je u terapiju uveden perindopril/amlodipin 4/5 ujutro uz amlodipin 5 mg navečer. Naknadno je u terapiju uveden i nebivolol 5 mg/dan. No, vrijednosti tlaka su unatoč uzimanju terapije povišene. U dva navrata imao je adrenalne krize, oba puta zbog samoinicijativnog prestanka uzimanja propisane terapije hidrokortizonom jer se želio, kako navodi, skinuti s kortikosteroida. Prvi put je hospitaliziran u lipnju 2024. u KBC-u Zagreb, a drugi put u srpnju 2024. u KB Dubrava. Tijekom zadnje hospitalizacije ukinuta je terapija hormonom rasta. Otpušten je s liječenja s terapijom: levotiroksin 125 μgr/dn, hidrokortizon 15 mg ujutro te 5 mg popodne, testosteron undekanoat 1 g svakih 16 tjedana, perindopril 4 mg/dan i alprazolam 2 x 0,25 mg.

Nakon hospitalizacije tijekom snimanja MR-a javlja se prvi panični napadaj. S ponavljanjem napadaja javlja se kontinuirani strah od ponovnog napadaja, kao i strah od smrti. Ovo ga navodi da prizna raniju zloporabu kortikosteroida i testosterona i počne redovito uzimati propisanu terapiju. Od tada je u redovitoj kontroli endokrinologa uz postupno snižavanje doze hidrokortizona, a testosteron undekanoat se zamjenjuje testosteron gelom 100 mg/dan, čija doza se također postupno smanjuje. Pacijent razvija intenzivan strah da bi mogao ponovno dobiti adrenalnu krizu te potpuno prestaje izlaziti iz kuće. Pohađa vrlo često hitnu službu, vezano uz strah od smrti koji potenciraju panični napadaji. Uspijeva nabaviti terapijskog psa, no ni to ne pomaže pri izlascima iz kuće. Vrlo je zabrinut za svoje zdravlje, iznosi strah od smrti, bezvoljan je za bilo kakve aktivnosti i sniženog raspoloženja. Tijekom bolničkog liječenja u srpnju 2024. pacijent je pregledan konzilijarno od strane psihijatra, započeta je psihoterapija na odjelu i preporučeno liječenje putem psihoterapijske dnevne bolnice. Pacijent odbija uvođenje psihofarmaka vezano uz, kako navodi, strahove od lijekova. Započeto liječenje u dnevnoj bolnici KB Vrapče prekinuto je uslijed hitne hospitalizacije koja je uslijedila nakon adrenalne krize. Stoga se po otpustu s odjela endokrinologije upućuje na liječenje u dnevnu bolnicu za psihotraumu u KB Dubrava. Svakodnevno pohađa grupnu psihoterapiju u dnevnoj bolnici uz angažman članova obitelji koji ga dovode i odvode s grupe. Pristaje na uvođenje terapije vortioksetinom od 5 mg koji se postupno titrira do 20 mg/dan, te alprazolam 3 x 0,5 mg/dan. Nakon oko tri tjedna dolazi do postupne redukcije anksioznosti, koja više ne doseže razinu panike. U sljedećim mjesecima boravka u dnevnoj bolnici pacijent postupno stječe uvid u mehanizme koji su doveli do somatskih i psihijatrijskih smetnji, uspijeva smanjiti te potom potpuno isključiti alprazolam. Nakon oko tri mjeseca počinje sam dolaziti na grupnu psihoterapiju u pratnji terapijskog psa. Potom počinje i sam voziti automobil. Pacijent obavlja pretrage vezane uz hipopituitarizam koje se odvijaju uz dnevnu bolnicu bez značajnog porasta anksioznosti, a posjeti hitnoj službi potpuno prestaju. Doza hidrokortizona se vrlo postupno titrira i smanjuje, normalizira se tlak i isključuju antihipertenzivi. Zadnji nalazi hormona: Synacthen^®-test (rujan 2025.): KORT 00’ 242 nmol/L, KORT 30’ 413 nmol/l, KORT 60’ 462nmol/L, TSH 0,01 mU/L, fT-4 12,46 pmol/L, fT-3 5,79 pmol/L, KORT 8h 486 nmol/L, LH < 0,20 lU/L, FSH < 0,20 lU/L, TEST uk. 13,89 nmol/L, globulin koji veže spolne hormone (SHBG) 27,2 nmol/L, f TEST 296 pmol/L, ACTH 7,3 pmol/L te ostali biokemijski nalazi: uredne kompletne krvne slike, kreatinin 98 µmol/L, urati 378 µmol/L, ukupni proteini 73 g/L, serumski albumin 48 g/L, urednog hepatograma i lipidograma kao i elektrolita, željezo 34,0 µmol/L, nezasićeni kapacitet vezanja željeza 21,0 µmol/L, ukupni kapacitet vezanja željeza 55,0 µmol/L, feritin 99 µg/L. Terapija kortikosteroidom, nakon vrlo postupnog snižavanja, u potpunosti se isključuje. Kontrolni MR mozga uredan. I dalje uzima testosteron gel naizmjence 50 i 100 mg/dan. Postupno dolazi do potpunog somatskog i psihijatrijskog oporavka te se pacijent vraća na posao, gdje već više mjeseci dobro funkcionira.

Slučaj prikazanog bolesnika pokazuje kako pretjerani pritisak i želja za uspjehom, uz stresno radno okruženje, mogu dovesti do zloupotrebe lijekova koji su zaposlenicima u zdravstvenom sustavu lakše dostupni, što može dovesti do vrlo ozbiljnih posljedica za zdravlje. Dok je zloupotreba anaboličkih steroida često opisivana u literaturi, zloupotreba glukokortikoida rjeđe se opisuje, što čini ovaj slučaj specifičnim. Pacijent povezuje zloporabu testosterona s erektilnom disfunkcijom, no nije bio svjestan, kako navodi, povezanosti uzimanja glukokortikoida koji mu donosi ugodu u smislu porasta energije, motivacije i analgezije s mogućim posljedicama po zdravlje. Opisano je da izloženost visokim dozama glukokortikoida dovodi do porasta dopamina, no dugoročno i do pojačane senzitizacije dopaminskih receptora koji su uključeni u sustav nagrade, što vodi u ponašanje povezano s potrebom daljnjeg poticanja uzimanja glukokortikoida da bi se podigla razina dopamina, odnosno razvoja ovisnosti. (7)

Kod ovog pacijenta hipopituitarizam je vjerojatno nastao zbog dugotrajne zlouporabe kombinacije glukokortikoida i anaboličkih steroida, iako je u literaturi opisana i mogućnost nastanka ijatrogenog hipopituitarizma samo zbog dugotrajne primjene glukokortikoida, (4) ali i mogućega istovremenog autoimunog hipofizitisa. Radiološkom obradom kod bolesnika je isključeno postojanje tumora hipofize.

Klinička prezentacija hipopituitarizma ovisi o brzini nastanka, uzroku i broju zahvaćenih hipofiznih osi. Dijagnosticira se mjerenjem koncentracija hormona u serumu, a dodatno potvrđuje stimulacijskim testovima. (3) Potrebno je učiniti i MR mozga kako bi se otkrile eventualne strukturne abnormalnosti. (2) Vjerojatnije je reverzibilan ako se radi o funkcionalnom hipopituitarizmu uzrokovanom na primjer lijekovima koji negativnom povratnom spregom suprimiraju proizvodnju hormona hipofize. Egzogena terapija glukokortikoidima tako potiskuje os hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda (HPA). Osim što suprimiraju lučenje ACTH, glukokortikoidi u visokim dozama djeluju supresivno i na ostale hormone: GH, TSH, FSH, LH te prolaktin i vazopresin. (3, 8)

Disfunkcija osi HPA povezana je s većim rizikom obolijevanja od psihijatrijskih poremećaja poput depresije, anksioznosti i psihotičnih stanja. (9) Hipotalamički kortikotropin-oslobađajući hormon (CRH), koji je u stanju hiperkortizolizma suprimiran, nužan je za funkcioniranje mezolimbičkoga dopaminergičkog sustava pa njegov manjak pogoduje razvoju anksioznosti i depresije. (10) Hipopituitarizam je povezan s pojačanom percepcijom stresa, kognitivnom disfunkcijom i poremećajem spavanja. Naime, receptori za hormone hipofize nalaze se u velikom broju u dijelovima središnjega živčanog sustava povezanima s pamćenjem i ponašanjem. (11) Hormonska nadoknada samo djelomično obnavlja neurokognitivne funkcije i poboljšava poremećaje spavanja, (11, 12) a hormonski pripravci ne oponašaju u potpunosti fiziološke obrasce lučenja hormona. (11)

Adrenalna insuficijencija može biti primarna, sekundarna i tercijarna. (13–15) Primarna je uzrokovana insuficijencijom nadbubrežne žlijezde, sekundarna nedostatkom stimulacije ACTH, dok je tercijarna posljedica supresije lučenja ACTH egzogenim glukokortikoidima te je relativno česta. (13, 16)ACTH je trofički faktor za kortikalne stanice nadbubrežne žlijezde pa u slučaju njegovog dugotrajnog nedostatka može doći do atrofije nadbubrežnih žlijezdi. (15, 17–19) Zbog toga osoba neće biti u stanju proizvesti dovoljno kortizola u odgovoru na fiziološki stresni događaj. (20) Liječenje tercijarne adrenalne insuficijencije uzrokovane glukokortikoidima zahtjevno je, jer je potrebno postići dovoljnu nadoknadu hormona uz istovremeno balansiranje nepoželjnih kardiometaboličkih učinaka njihove prekomjerne primjene te poticanje oporavka osi HPA. (15)

Tercijarna adrenalna insuficijencija potencijalno je reverzibilna, a oporavak osi HPA, koji može nastupiti najranije četiri tjedna nakon prekida terapije, (21) a može trajati i godinama, ovisi o razini i trajanju izloženosti povećanim dozama glukokortikoida te zahtijeva periodično provjeravanje funkcije osi HPA. (15) Važno je redovito pratiti znakove potencijalne pretjerane nadoknade glukokortikoida poput povećanog debljanja, hipertenzije i pojačanog apetita (15, 22) te po potrebi treba započeti liječenje antihipertenzivima i hipolipemicima. (1) S druge strane, nedovoljna nadoknada glukokortikoida dovodi do umora, mučnine i gubitka tjelesne mase, a njen nedostatak može brzo dovesti do ozbiljnih posljedica, uključujući akutnu psihozu, hemodinamsku nestabilnost odnosno adrenalnu krizu i smrt. (11, 15) Insuficijencija nadbubrežne žlijezde povećava rizik od srčanih i cerebrovaskularnih bolesti, zatajenja disanja, infekcija i adrenalne krize, a svaki od tih čimbenika doprinosi povećanom morbiditetu. (3) Adrenalna kriza je po život opasno hitno stanje koje se mora odmah početi liječiti parenteralnom primjenom hidrokortizona uz ostale potporne mjere. (14, 23, 24) Pacijenti se javljaju u izrazito narušenom općem stanju uz hipotenziju, mučninu, povraćanje i povišenu temperaturu. (24) Pacijenti koji uzimaju 15 mg i više hidrokortizona dnevno dulje od četiri tjedna izloženi su riziku da u uvjetima fiziološkog stresa razviju adrenalnu krizu. (14, 15) Glavni precipitirajući čimbenici jesu infekcije, emocionalni stresori, kirurški zahvati, naglo ukidanje ili smanjenje doze glukokortikoida, infarkt hipofize ili kirurško izlječenje endogenoga Cushingovog sindroma. (23) Stoga, pacijente treba educirati o povećanju doze glukokortikoida u stresnim situacijama te ih naučiti kako si primijeniti lijek parenteralno u nuždi. (14, 15, 24, 25) Multicentrična studija koja je proučavala pacijente sa svim oblicima adrenalne insuficijencije pokazala je da je više od trećine pacijenata s tercijarnom adrenalnom insuficijencijom doživjelo adrenalnu krizu barem jednom nakon dijagnoze. (26, 27)

Opisuje se i sindrom ustezanja od glukokortikoida koji se javlja nakon dugotrajnog izlaganja visokim razinama glukokortikoida, bilo endogenih nakon liječenja Cushingove bolesti, bilo egzogenih nakon smanjenja ili ukidanja terapije glukokortikoidima, što je češće. (10, 28) Simptomi mogu biti umor, mialgija, opća slabost i anoreksija te se mogu preklapati sa simptomima adrenalne insuficijencije, (10, 29) dok se razdražljivost, promjene raspoloženja, depresija, anksioznost, panični napadaji, a u nekim slučajevima i psihotične epizode više vežu uz sindrom ustezanja. (10) Ne postoje čvrsti dokazi o optimalnim strategijama smanjivanja doze glukokortikoida, ali preporučuje se individualizirani pristup postupnom smanjenju doze uzimajući u obzir simptome sindroma ustezanja, rizik od dugotrajne izloženosti visokim dozama glukokortikoida i poticanje oporavka osi HPA. (10, 15, 30)

Anabolički steroidi često se zloupotrebljavaju u viskom dozama zbog svojstva povećanja mišićne mase i snage, pogotovo u populaciji korisnika teretana koji nisu profesionalni sportaši. (31, 32) Proizvodnju testosterona u testisu regulira os hipotalamus-hipofiza-gonade, u sklopu koje testosteron i estradiol djeluju negativnom povratnom spregom na hipotalamus i hipofizu te potiskuju vlastitu sintezu. (31) Istim principom djeluju i egzogeni anabolički steroidi te nastaje hipogonadizam. (3, 8, 31) Razina testosterona u testisima veća je 50 do 100 puta nego u cirkulaciji, a egzogena primjena anaboličkih steroida snažno ju potiskuje, što dovodi do atrofije sjemenih kanalića, smanjenja broja spermija za 73% i ponekad nepovratnih promjena u spermatogenezi i neplodnosti. (31, 32) Zloporaba anaboličkih steroida smatra se najčešćim uzrokom hipogonadizma u mlađih muškaraca. (33) Osim toga, upotreba anaboličkih steroida povezana je s različitim nuspojavama poput akni, hipertenzije, hepatotoksičnosti, dislipidemije, nedostatka testosterona, erektilne disfunkcije, smanjenja libida, ginekomastije i kardiomiopatije. (31, 32) Erektilna disfunkcija može se javiti i u sklopu izoliranoga hipogonadotropnog hipogonadizma, Cushingove bolesti, akromegalije i hipopituitarizma. (34) Ljudi koji koriste anaboličke steroide radi povećanja mišićne mase često imaju i ranije neuropsihijatrijske probleme, a nakon primjene suprafizioloških doza opisane su smetnje u kontroli impulsa, anksioznost, manija, razdražljivost, agresivnost i psihotični simptomi. (32) U našeg je pacijenta dulje vrijeme bila prisutna razdražljivost, anksioznost i nesanica zbog zloporabe na koju se po prestanku nadovezala anksioznost vezana uz posljedice zloporabe (što se odnosi prije svega na smrt od adrenalne krize) koja je i nagnala pacijetna da prevlada stid i prizna raniju zloporabu. Osobe koje zlouporabljuju anabolike sklone su zloporabi i drugih psihoaktivnih tvari. (35, 36) Suprafiziološke doze anaboličkih steroida imaju i neurotoksični učinak, što može dovesti do kognitivnih oštećenja. (32)

Zloporaba anaboličkih steroida počinje obično u mladosti, oko 22 – 24 godine. Problem zloporabe i ovisnosti nije dobro prepoznat jer je fokus javnosti na profesionalnim sportašima, a većina ovisnika to nisu. Većina njih također ne otkriva svoju zloporabu/ovisnost svojim liječnicima, što je bio slučaj i kod našeg pacijenta. (35) Osim toga, većina pripravaka nabavlja se ilegalno po teretanama i njihova kvaliteta može biti upitna. Stoga i nisu dovoljno poznate sve posljedice zloporabe anabolika. Ove osobe relativno rijetko traže pomoć, a neka istraživanja ukazuju na to da je motivacija za prestanak zloporabe među onima koji koriste anaboličke steroide najčešće vezana uz psihičke poteškoće. (37) Premda je povezanost zlouporabe anaboličkih steroida kao i kortikosteroidne terapije sa psihijatrijskim poremećajima relativno slabo istraženo područje, dosadašnji radovi sugeriraju da je tijek psihičkih smetnji izazvanih na ovaj način dvojak. One se mogu spontano povući s korekcijom somatskih simptoma, no često zaostaju i potrebno je liječenje koje obuhvaća farmakoterapijsko i psihoterapijsko liječenje. (38) Multicentrična studija pokazala je da je kognitivno-bihevioralna terapija uspješna u smanjenju razine zdravstvene anksioznosti kod pacijenata s različitim dijagnozama, (39) a prikazan je i slučaj gdje je smanjen broj hospitalizacija i simptoma zdravstvene anksioznosti kod bolesnika s adrenalnom insuficijencijom. (40)

Ovaj slučaj skreće pažnju i na problem zlouporabe i ovisnosti o lijekovima u zdravstvenih radnika. Zbog promijenjenoga cirkadijanog ritma i izloženosti stresu te lakše dostupnosti lijekova zdravstveni radnici su pod povećanim rizikom zloporabe lijekova u svrhu otklanjanja umora ili izazivanja ugode. Također, znaci ovisnosti kao razdražljivost, poteškoće u funkcioniranju, nekonzistentnost u ponašanju te izostanci s posla mogu u stresnom okruženju medicinskih ustanova proći neprimijećeno. U slučajevima nejasne etiologije hipopituitarizma i zlouporaba lijekova treba biti uzeta u obzir.

Kroz ovaj prikaz slučaja prelama se sva kompleksnost veze tjelesnog i psihičkog. Psihičke poteškoće obično dovode do zlouporabe lijekova, što je izazvalo jatrogeni hipopituitarizam koji opet ima svoje psihičke posljedice i otežava liječenje. U zdravstvenih radnika opasnost od zlouporabe lijekova još je više prisutna, a suradnja psihijatara i endokrinologa u liječenju ovako kompleksnih slučajeva jest nužna.