Za ovo istraživanje odabrani su ispitanici iz Zavoda za reumatologiju KBC-a Osijek. Od uključenih bolesnika, 124 s dijagnosticiranim RA bilo je uključeno u ispitnu skupinu, dok je 77 s OA raspoređeno u kontrolnu skupinu. Pacijenti su odabrani iz baze podataka Zavoda (nije bila digitalna u vrijeme probira). Ručno smo pretražili bazu podataka i uključili sve prihvatljive pacijente prema kriterijima uključivanja i isključivanja navedenim u nastavku. Vrijeme za uključivanje trajalo je godinu dana. Ispitanici su praćeni u prosjeku osam godina i 4±3 mjeseca između 2008./9. i 2016./17.

Ispitanici i njihove obitelji upućeni su da prijave sve promjene u svom zdravstvenom statusu, uključujući pojavu kardiovaskularnih bolesti ili novih čimbenika rizika za kardiovaskularne bolesti, bilo koju drugu bolest, kirurški zahvat ili pogoršanje RA (dostavljen je popis) telefonom, e-poštom ili osobnim posjetom u bilo kojem trenutku tijekom istraživanja. Kriteriji uključivanja u ovo istraživanje bili su sljedeći: dijagnoza RA i OA za bolesnike u ispitivanoj, odnosno kontrolnoj skupini, od strane reumatologa prema klasifikacijskim kriterijima Američkoga reumatološkog društva (American College of Rheumatology), (6) davanje potpisanoga informiranog pristanka te stalno prebivalište u jednoj od pet županija istočne Hrvatske. Kriteriji za isključenje bili su sljedeći: dijagnoza bilo kojeg oblika KVB-a ili simptomatskoga srčanog zatajivanja prije uključivanja, odbijanje sudjelovanja nakon inicijalne (uključne) vizite, trajni prestanak boravka u jednoj od pet županija istočne Hrvatske tijekom razdoblja istraživanja ili nedostupnost tijekom ispitivanja. Dijagnosticirane KVB za isključenje bile su: bilo koji tip infarkta miokarda ili angine pektoris, značajna koronarna bolest dokazana dijagnostičkim testovima, simptomatska ili asimptomatska ishemijska kardiomiopatija, moždani udar ili prolazni ishemijski napad, akutna ili kronična disekcija ili aneurizma aorte, penetrantni ulkus aorte ili intramuralni hematom, simptomatska ili asimptomatska periferna arterijska bolest. Svi pacijenti kod kojih se sumnjalo na KVB na temelju zabilježenih ili otkrivenih znakova, simptoma ili pretraga također su bili isključeni.

Svi uključeni ispitanici (ispitna i kontrolna skupina) prošli su početnu (uključnu) i završnu vizitu (ako su bili dostupni), dok su ispitanici u ispitivanoj skupini bili dolazili na godišnje vizite za procjenu aktivnosti RA. Prilikom prve vizite, svi ispitanici su ispunili sveobuhvatni pripremljeni obrazac (CRF): upitnik, fizikalni pregled i laboratorijske pretrage. Vizite su obuhvaćale ispunjavanje upitnika koji je napisan na hrvatskom jeziku i sadrži pitanja o cjelokupnom zdravstvenom stanju; fizikalni pregled, uključujući mjerenje krvnog tlaka tri puta u razmacima od deset minuta (za analizu je korištena prosječna vrijednost), težine, visine te opsega struka i bokova; procjenu općeg zdravlja i intenziteta boli pomoću vizualno analognih ljestvica; popunjavanje Disease Activity Score 28 s izmjerenim vrijednostima C-reaktivnog proteina (DAS28-CRP) (samo za RA skupinu), indeks težine OA za šake (samo za OA skupinu), Lequesneov indeks za OA kuka i koljena (samo za OA skupinu) i hrvatsku verziju Upitnika za procjenu zdravlja (HAQ) obje skupine; elektrokardiografiju učinjenu pomoću 12-kanalnog elektrokardiografa te uzimanje uzorka venske krvi za laboratorijsku analizu brzine sedimentacije eritrocita i C-reaktivnog proteina, ukupnog kolesterola, lipoproteina visoke gustoće, lipoproteina niske gustoće, triglicerida, kreatinina, glukoze u krvi i razine glikoziliranog hemoglobina (skupine RA i OA). (7-9) Oralni test opterećenja glukozom također je proveden kada je bilo indicirano. Mjerene su razine RF i anti-CCP (samo završna vizita) kod ispitanika s RA. Sve obrasce ispunio je liječnik na temelju dobivenih informacija. Na završnoj viziti upotrebljavani su obrasci (CRF) za završnu vizitu: upitnik o svim dijagnosticiranim kardiovaskularnim bolestima, čimbenicima rizika za kardiovaskularne bolesti, bolestima koje nisu povezane s kardiovaskularnim bolestima, korištenim lijekovima i kiruškim zahvatima koje su ispitanici imali tijekom razdoblja istraživanja. Detaljni pregledi i opširne laboratorijske pretrage učinjeni u inicijalnoj (uključnoj) viziti i u završnoj viziti.

Za ispitanike koji su umrli ili postali nedostupni tijekom razdoblja ispitivanja napravljen je poseban obrazac; ako je ispitanik preminuo, zabilježen je uzrok i vrijeme smrti te podatci o poznatim čimbenicima rizika za KVB.

Od 201 ispitanika uključenog u ovo ispitivanje između 2008./9. i 2016./17., 124 je imalo RA, a 77 ih je imalo OA. Ukupno 137 ispitanika (82 s RA i 55 s OA) završilo je ispitivanje. Razlozi nezavršavanja ispitivanja bili su smrt (58 ispitanika; 41 s RA i 17 s OA), odbijanje nastavka ispitivanja ili preseljenje (6 ispitanika; 1 s RA i 5 s OA).

Ispitnu (RA) skupinu pri inicijalnoj viziti činilo je 25 muškaraca i 99 žena, dok je kontrolnu (OA) skupinu činilo 11 muškaraca i 66 žena. Prosječna dob ispitanika u skupini s RA bila je 59,78 (37 – 81) godina, dok je ona u skupini s OA bila 64,23 (27 – 80) godine. Od ispitanika s RA, 90,2% bilo je pozitivno na RF.

U završnoj viziti RA grupa uključivala je 82 ispitanika, a OA grupa 55 ispitanika. Prosječna dob ispitanika u skupini s RA bila je 65,5 (45 – 90) godina, dok je ona u skupini s OA bila 71,2 (36 – 89) godina.

Pedeset i osam od 201 ispitanika uključenih u ispitivanje umrlo je tijekom osmogodišnjeg razdoblja praćenja. Od toga je 41 (9 muškaraca i 32 žene) bio u skupini s RA, dok je 17 (tri muškarca i 14 žena) bilo u skupini s OA. Prosječna dob umrlih ispitanika u trenutku smrti bila je 74,3 godine (71,6 godina za skupinu s RA i 76,9 godina za skupinu s OA), pri čemu je kardiovaskularna bolest bila uzrok smrti za 39 od 58 umrlih (29 od 41 za skupinu s RA i 10 od 17 za skupinu s OA).

Tijekom cijelog ispitivanja bilo je konstantno više pušača u skupini s RA nego u skupini s OA (Table 1).

Dodatno, bilo je značajno više pušača u skupini s RA nego u općoj populaciji (p = 0,0001). Pušenje cigareta bilo je češće među umrlima u skupini s RA nego među umrlima u skupini s OA (Table 2).

Ni u jednoj skupini trendovi u prevalenciji pušenja nisu se značajno mijenjali tijekom istraživanja (Table 3 i Table 4). U skupini s RA trenutni pušači (p = 0,028) i osobe s poviješću pušenja (p = 0,016) imale su značajno veći rizik od KVB-a (Table 5).

Unatoč trendu prema višoj smrtnosti od pušenja u skupini s RA (33,1%) u usporedbi s skupinom s OA (22,1%) i višoj smrtnosti od KVB-a u skupini s RA (70,7%) u usporedbi s skupinom s OA (58,8%), rezultat nije bio statistički značajan, vjerojatno zbog male veličine uzorka (Table 6).

Pušenje uzrokuje sustavno proupalno stanje utječući na imunološki sustav, stanične i humoralne komponente. (9, 10) Čini se da kronično pušenje cigareta remeti staničnu regulatornu aktivnost, upalne odgovore i morfološke, fiziološke, biokemijske i enzimske odgovore svojim utjecajem na urođene i adaptivne imunološke odgovore. (10-12) Prema Bracke i suradnicima, pušenje je povećalo ekspresiju mišjih plućnih makrofaga i enzima matrične metaloproteinaze dendritičnih stanica (MMP)-12 (makrofagna elastaza). (13) Dodatno je MMP-12 povezan s patofiziologijom RA. (14, 15) Za razliku od osteoartritisa, sinovijalno tkivo kod RA imalo je više razine glasničke RNA14 MMP-12 i prekomjernu ekspresiju MMP-12, kod transgenih kunića značajno je pogoršalo artritične lezije i dovelo do značajnog sinovijalnog zadebljanja, formiranja panusa, izražene infiltracije makrofaga u ranoj fazi i značajnog oštećenja zglobne hrskavice u kasnijoj fazi. (14, 15) Također, studije su pokazale da su pušači imali više razine proMMP-2 i proMMP-9 nego nepušači. Također je sugerirano da MMP-9 proizveden od sinovijalnih fibroblasta RA može izravno doprinijeti oštećenju zglobova kod RA. (16, 17)

Kronična izloženost dimu često rezultira leukocitozom sa smanjenom funkcijom leukocita, (10, 18, 19) a dugotrajno pušenje snižava serumske imunoglobuline i razine odgovora specifičnih protutijela. (19) Unatoč ovim otkrićima, više razine autoantitijela, osobito antinuklearnih i anti-RF, mogle bi objasniti zašto postoji veća vjerojatnost za razvoj autoimunosnih poremećaja poput RA. (11)

Više razine fibrinogena, CRP-a, ICAM-1, E-selektina i proupalnih citokina (npr. TNF-, IL-1, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13) u pušača, što je u korelaciji s trenutnom i prošlom izloženosti pušenju, dokaz su indukcije upalnog odgovora. (20-25) TNF-, IL-1 i IL-6 ključni su u etiopatogenezi RA, ali i KVB-a. (25, 26)

Autoantitijela protiv citruliniranih proteina mogu potaknuti autoimunosni odgovor i mogu se naći u mnogih pacijenata s RA. (27) Poznato je da pušenje uzrokuje imunosne odgovore koji su HLA-DR-ograničeni na autoantigene modificirane citrulinacijom. Pušači su jasno izloženi većem riziku od stvaranja anti-CCP protutijela, a kod genetski predisponiranih osoba sa zajedničkim epitopom HLA-DRB1 gena, čini se da je ovaj rizik u korelaciji s težinom stanja. (28-30)

Pušenje cigareta značajan je čimbenik rizika za KVB. Aktivni pušači i pasivni pušači imaju 50%, odnosno 30% šanse da će umrijeti zbog pušenja. Prosječni životni vijek pušača skraćuje se za otprilike deset godina. (4) Pušenje u kombinaciji s RA povećava rizik od KVB-a za otprilike 25 – 50%. (31, 32) U ovom je ispitivanju prevalencija pušenja u skupini s RA (ispitna) bila značajno viša nego u skupini s OA (kontrolna) i općoj populaciji Hrvatske, koja je jedna od najviših u Europi (31,1%). (33) Osim toga, prevalencija pušenja cigareta među umrlima u skupini s RA bila je viša nego među umrlima u skupini s OA, kao i kod svih umrlih i živih sudionika s KVB-om ukupno.

Trendovi u prevalenciji pušenja cigareta u ispitivanoj i kontrolnim skupinama nisu se značajno mijenjali tijekom ispitivanja. Ovo sugerira da pušači imaju povećan rizik od RA. Trend kontinuiranog pušenja u bolesnika s RA može se objasniti pokušajima smanjenja stresa uzrokovanog simptomima RA. Pušenje cigareta važan je promjenjivi čimbenik rizika za RA. Korelacija između pušenja cigareta i RA dokazana je u epidemiološkim, in vivo i studijama na životinjama. (34) Pušenje povećava rizik od razvoja RA za otprilike 40 – 50% s određenim učinkom ovisnim o dozi, što je u skladu s našim rezultatima. (34-36) Prethodne studije su pokazale da i sadašnji i bivši pušači s RA imaju teže simptome, teža oštećenja zglobova i slabiji odgovor na terapiju od oni koji nikad nisu pušili. (36-38) Međutim, razlog u pozadini trenda kontinuiranog pušenja cigareta kod bolesnika s RA ostaje nejasan. Među pušačima u skupini RA u ovom ispitivanju, sadašnji i bivši pušači, ispitanici koji su završili ispitivanje i umrli ispitanici pokazali su značajno povećanu incidenciju KVB-a, što je u skladu s postojećim spoznajama o povezanosti pušenja i KVB-a. (4)

Provedeno je samo nekoliko studija kako bi se istražila korelacija između pušenja, RA i KVB-a. Pušenje i dalje predstavlja najveći javnozdravstveni problem u svijetu, posebice u istočnoj Europi gdje je prevalencija pušača među najvišima u Europi. Stoga su potrebna daljnja istraživanja kako bi se razjasnila povezanost između RA i pušenja. Štoviše, liječnici bi trebali nastojati poticati i educirati pacijente s RA o važnosti prestanka pušenja.