Jetreni testovi iz krvi su biokemijski laboratorijski testovi koji su u literaturi tradicionalno nazivani „testovi jetrene funkcije“ (engl. liver function tests). Kako njihovo odstupanje nije nužno povezano s poremećajem jetrene funkcije, bolje je koristiti naziv „odstupanje ili povišenje jetrenih enzima“, odnosno hepatobilijarnih enzima. Hepatobilijarni enzimi, izolirano gledano, govore nam općenito o stupnju „ozljede“ jetre, a bilirubin, albumin i protrombinsko vrijeme govore o narušenoj jetrenoj funkciji i također ukazuju na stupanj fibroze jetre, kao i trombociti. (1, 7)

Bilirubin je najvećim dijelom nusprodukt razgradnje hem komponente hemoglobina unutar retikuloendotelnog sustava. (8) Nekonjugirana hiperbilirubinemija najčešće je posljedica hemolitičke bolesti ili poremećaja konjugacije bilirubina, najčešće Gilbertovog sindroma, dok je konjugirana praktički uvijek pokazatelj parenhimske bolesti jetre ili bilijarne opstrukcije. (9) Koncentracija konjugiranog bilirubina iznad 1 mg/dL (17 μmol/L) u novorođenačkoj dobi upućuje na kolestazu i razlog je za hitnu dijagnostičku obradu. (10, 11) Hiperbilirubinemija u djece nakon novorođenačke dobi tradicionalno se smatra konjugiranom ako više od 20% vrijednosti ukupnog bilirubina čini direktni bilirubin, a u odsutnosti nasljednih poremećaja ekskrecije bilirubina upućuje na bolest jetre. (12)

Albumin je bjelančevina koja se stvara isključivo u jetri i smatra se pokazateljem sintetske funkcije jetre. Ipak, pri interpretaciji nalaza hipoalbuminemije potrebno je razmišljati i o drugim mogućim uzrocima, poput sepse, sustavnih upalnih bolesti, nefrotskog sindroma, malnutricije, malapsorpcije i stanja s gubitkom proteina u probavnom sustavu. (1)

Protrombinsko vrijeme (PV i PV-INR) je koagulacijski parametar koji se koristi u procjeni funkcije jetre u sintezi faktora zgrušavanja (II, V, VII, X). Ako postoji značajno oštećenje jetre (pad sintetske funkcije za >70%), dolazi do smanjene sinteze faktora zgrušavanja i koagulopatije s produljenjem PV-a. Do produljenja PV-a može dovesti i nedostatak vitamina K zbog malapsorpcije masti uslijed enteropatije, poremećaja limfatičke cirkulacije, egzokrine insuficijencije pankreasa ili kronične kolestaze. (1) Za razliku od albumina čiji je poluživot u cirkulaciji dug (oko dvadeset dana), poluživot faktora zgrušavanja je relativno kratak (npr. poluživot faktora VII je tri do šest sati). Stoga u stanjima masivne nekroze hepatocita (akutni toksični ili virusni hepatitis, ishemija) serumski albumin može biti uredan, uz značajan poremećaj koagulacijske funkcije. (13)

Trombocitopenija je najčešće odstupanje u hematološkim nalazima u bolesnika s kroničnom bolešću jetre i pokazatelj je uznapredovale bolesti. Uzroci su višestruki i uključuju smanjeno stvaranje trombocita (smanjeno stvaranje trombopoetina), sekvestraciju u slezeni zbog hipersplenizma i pojačano razaranje. (1)

Aspartat aminotransferaza (AST) i alanin aminotransferaza (ALT) su unutarstanični enzimi (aminotransferaze, raniji naziv: transaminaze) koji se otpuštaju u cirkulaciju kao posljedica oštećenja („ozljede“), odnosno promjene u propusnosti membrane ili nekroze hepatocita. Kataliziraju transaminaciju, reverzibilnu reakciju u kojoj aminokiseline postaju supstrati za glukoneogenezu. Prijenosom aminoskupine (koja sadrži dušik) s aspartata i alanina na alfa-ketoglutarat nastaju oksaloacetat i piruvat te glutamat, važni supstrati Krebsovog ciklusa, odnosno potonji i za ciklus ureje. (14) Oba enzima se nalaze i u drugim stanicama, iako je ALT više specifičan za jetru, dok se u drugim tkivima (skeletni i srčani mišić, bubrezi) nalazi u manjim količinama. AST je prisutan u skeletnim, srčanom i glatkim mišićima, a u nešto manjim koncentracijama u bubrezima, mozgu, gušteraći, plućima i eritrocitima. (14) Serumske koncentracije aminotransferaza ovise i o poluživotu enzima koji je dulji za ALT (oko 47 sati) u odnosu na AST (oko 17 sati za ukupni AST, oko 87 sati za mitohondrijski AST). ALT je u jetri primarno citosolni enzim, dok je AST citosolni (20% ukupne aktivnosti) i mitohondrijski (80% ukupne aktivnosti). U blagim i umjerenim upalnim stanjima oslobođeni su enzimi uglavnom citoplazmatskog podrijetla, dok jača oštećenja i nekroza hepatocita dovode do otpuštanja i mitohondrijskih enzima. (15) Povišenje AST-a u odsutnosti značajnijeg povišenja ALT-a može upućivati na ekstrahepatalni izvor enzima. Određivanje kreatin kinaze (CK) koristan je pokazatelj mišićnog podrijetla povišenih vrijednosti AST-a i ALT-a. (3, 5, 15, 16)

Serumske aktivnosti aminotransferaza, posebice trend kretanja njihovih vrijednosti, izrazito su korisne za praćenje aktivnosti bolesti, no stupanj njihova povišenja ne mora korelirati s težinom bolesti. (5, 6, 16, 17) U uznapredovalom stupnju jetrene bolesti AST i ALT mogu biti urednih vrijednosti zbog minimalno preostaloga funkcionalnog tkiva jetre. (16, 17) U bolestima jetre s izraženom upalnom aktivnošću i nekrozom hepatocita jetreni su enzimi često povišeni, dok u bolestima jetre s izraženom apoptozom (masna bolest jetre), kroničnom hepatitisu ili cirozi jetre enzimi mogu biti normalni ili povišeni. (13, 15) U pothranjenosti, stanjima gubitka proteina i nedostatku vitamina B₆, koji je kofaktor aminotransferaza, može doći do smanjenja aktivnosti AST-a i ALT-a. (5, 16)

Alkalna fosfataza (ALP) je enzim koji se najvećim dijelom stvara u jetri (epitelu žučnih vodova) i kostima, a manjim dijelom i u crijevu, bubrezima i leukocitima. Povišenje serumske aktivnosti ALP-a fiziološki se javlja u djece zbog rasta i povišenja koštanog izoenzima, kao i u trudnoći zbog stvaranja u placenti. Patološko povećanje ALP-a javlja se u koštanoj bolesti (metastatska bolest kostiju, prijelomi, rahitis), nedostatku vitamina D i kolestatskoj bolesti jetre. Izolirano povišenje ALP-a, bez povišenja GGT-a, najčešće upućuje na ekstrahepatalni uzrok, a određivanje izoenzima ALP može pomoći u određivanju podrijetla ALP-a. (1)

Gama-glutamil transferaza (GGT) prisutna je, osim u jetri, i u bubrezima, crijevu, prostati i gušterači. GGT je povišen u preuhranjenih osoba, kod pretjeranog uzimanja alkohola, a induciraju ga i brojni lijekovi. Uz 5’-nukleotidazu posebno je koristan u dijagnostici bilijarne bolesti u djece u koje ALP nije pouzdan pokazatelj zbog povišenih vrijednosti uslijed rasta. (1)

Prema rezultatima europske studije zdrave djece dobi 0 – 5 godina (England, et al., 2009.) aktivnost ALT-a doseže najviše vrijednosti u prvih 18 mjeseci života, i to u trećem mjesecu života u dječaka (95. centil 58,9 IU/L) i u prvom mjesecu života u djevojčica (55,7 IU/L), iako postoje i autori koji su opisali značajno više vrijednosti u zdrave dojenčadi. (18, 19) Povišenim vrijednostima ALT-a smatraju se one koje premašuju 95. centilu referentnih vrijednosti: za djecu mlađu od 18 mjeseci 60 IU/L za dječake i 55 IU/L za djevojčice, a za djecu stariju od 18 mjeseci 40 IU/L za dječake i 35 IU/L za djevojčice. (18)

U populaciji sjevernoameričke djece dobi 12 – 17 godina (Schwimmer, et al., 2010.) pokazano je da se detekcija kronične bolesti jetre značajno poboljšava ako se gornja granica normale za ALT spusti na 25,8 IU/L za dječake, odnosno na 22,1 IU/L za djevojčice, bez bitnog smanjenja specifičnosti. (20)

Prema novijoj europskoj studiji zdrave djece dobi od 11 mjeseci do 16 godina (Bussler, et al., 2018.) 97. centil serumskih vrijednosti ALT-a kreće se u rasponu 24,2 – 31,7 U/L u djevojčica i 29,9-38,0 U/L u dječaka (najniže vrijednosti su u dobi od osam godina za dječake i šesnaest godina za djevojčice, a najviše u dobi od jedanaest mjeseci za dječake i djevojčice). (21) Koncentracija AST-a u oba spola pada s dobi, značajnije u djevojčica nakon dobi od jedanaest godina. 97. centil serumskih vrijednosti AST-a kreće se u rasponu 35,2 – 62,9 U/L u djevojčica i 41,5 – 68,7 U/L u dječaka (najniže vrijednosti su u dobi od trinaest godina za dječake, četrnaest godina za djevojčice, a najviše u dobi od jedanaest mjeseci za dječake i djevojčice). (21) Aktivnost GGT-a u serumu raste s godinama (s iznimkom novorođenačke dobi) i nešto je viša u dječaka. 97. centil serumskih vrijednosti GGT-a kreće se u rasponu 14,5 – 18,1 U/L u djevojčica i 14,1 – 27,4 U/L u dječaka (najviše su vrijednosti u dobi od šesnaest godina za dječake, deset godina za djevojčice, a najniže u dobi od jedanaest mjeseci za dječake i djevojčice). (21)

U novorođenačkoj dobi vrijednosti GGT-a višestruko su više zbog nezrelosti hepatobilijarnog sustava, a pretpostavlja se da tomu pridonosi i prisutnost enzima iz placente u krvi novorođenčeta i prehrana majčinim mlijekom. (22)

Postoji nekoliko studija o mogućem utjecaju prehrane majčinim mlijekom na serumske aktivnosti aminotransferaza u dojenčadi. Dok su Jørgensen i suradnici utvrdili značajno više vrijednosti AST-a kod dojene djece u dobi od dva i šest mjeseci u odnosu na djecu hranjenu dojenačkim mliječnim pripravcima (23), drugi autori su pronašli značajno više vrijednosti ALT-a, ili oba enzima u dojene djece. (24, 25) S obzirom na opisanu korelaciju serumske aktivnosti AST-a i koncentracije inzulinu sličnog čimbenika rasta – 1 (IGF-1) u dojene djece, autori objašnjavaju više aktivnosti AST-a učinkom hormona na metaboličke procese u jetri. (23)

Referentne vrijednosti aminotransefraza prema dobi djeteta prikazane su u Table 1, a predložene gornje granice normale ALT-a u dječjoj dobi prema novijim studijama zdrave europske i sjevernoameričke djece u Table 2.

Određivanje serumske aktivnosti aminotransferaza sve češće je dio rutinske biokemijske obrade, što dovodi do slučajnog otkrivanja povišenih vrijednosti aminotransferaza u djece. (3, 5, 7, 20, 26) U nekim bolestima jetre moguća je fluktuacija vrijednosti aminotransferaza i stoga je ponavljano testiranje opravdano i kod blagog povišenja aminotransferaza. (1, 3, 5, 17, 27) Brojne bolesti jetre u dječjoj dobi klinički su neprimjetne, s povišenim aminotransferazama kao jedinim znakom i progresijom u fibrozu i cirozu. (3, 5, 7, 20, 26) Stoga je nužno učiniti dijagnostičku obradu u svakog djeteta s povišenim aminotransferazama – ponoviti nalaze i, u slučaju povišenih vrijednosti, učiniti pretrage prve, a eventualno i druge i treće linije (Table 3). (3, 5, 26, 28)

Anamneza. Anamnestički je uvijek potrebno upitati o mogućem uzimanju potencijalno hepatotoksičnih lijekova ili biljnih pripravaka, odnosno alkohola i sredstava ovisnosti u adolescenata. Nedavno preboljela virusna bolest može biti povezana s porastom aminotransferaza i stoga se obrada ne preporučuje tijekom ili neposredno nakon akutne bolesti. Teži tjelesni napor može dovesti do povišenih aktivnosti aminotransferaza i stoga je nakon intenzivne sportske aktivnosti potrebno odgoditi testiranje za tjedan dana. Određeni simptomi mogu nas uputiti na etiologiju bolesti (svrbež, artralgije, abdominalni bolovi, proljev, povraćanje, krv u stolici, specifičan obrazac hranjenja: noćno hranjenje, izbjegavanje mesa, odnosno obroka bogatih proteinima, izbjegavanje određenih ugljikohidrata, taženje žeđi slatkim gaziranim pićima). Obiteljska anamneza može uputiti na kronični virusni hepatitis, autoimune ili metaboličke, odnosno nasljedne bolesti u slučaju konsangviniteta roditelja. (15, 17, 26)

Fizikalni pregled. Pri pregledu djeteta potrebno je tražiti znakove kronične jetrene bolesti (žutilo kože i vidljivih sluznica, pojačan venski crtež trupa, ekskorijacije zbog svrbeža, hepatomegalija, splenomegalija, teleangiektazije, petehije, ksantomi, hiperemija dlanova, periferni edemi, poremećaj stanja uhranjenosti) ili neke druge bolesti (crte lica karakteristične za sindrom Alagille i srčani šum, batićasti prsti, pseudohipertrofija potkoljenica i pozitivan Gowersov znak koji upućuju na mišićnu bolest). (5, 17, 28) Opseg struka je koristan pokazatelj centralne debljine i moguće masne bolesti jetre jer se hiperehogenost detektira ultrazvukom tek kad je sadržaj masti u tkivu jetre veći od 30%. (3)

Povijesno, povišene vrijednosti aminotransferaza u trajanju duljem od šest mjeseci smatrale su se pokazateljem kronične bolesti jetre. Danas su preporuke o praćenju patoloških jetrenih nalaza šest mjeseci prije daljnje obrade napuštene zbog progresivnog karaktera određenih bolesti jetre poput autoimunosne bolesti jetre ili Wilsonove bolesti. (3, 26)

Većina autora slaže se da je aminotransferaze u slučaju povišenog nalaza potrebno ponoviti unutar dva do tri tjedna, iako normalizacija nalaza ne znači nužno isključenje kronične bolesti jetre, pogotovo u slučaju blagog odstupanja nalaza. (1, 3, 5, 26, 28) Neki autori preporučuju učiniti pretrage prve linije bez prethodnog ponavljanja jetrenih nalaza ako su vrijednosti ALT-a značajno povišene (tri do pet puta više od gornje granice normale). (3)

U svakog djeteta s povišenim aminotransferazama važno je prvo utvrditi izvor enzima (jetreni, mišićni ili neki drugi), u čemu se koristimo određivanjem GGT-a, CK i laktat dehidrogenaze (LDH). (3, 5, 29, 30) Povišene vrijednosti GGT-a mogu ukazati na postojanje bilijarne patologije (3, 17), povišene vrijednosti LDH na ishemiju, bolest pluća ili hemolitičku bolest, a CK na mišićnu etiologiju. (5, 29, 30) U djece koja su aktivni sportaši preporučuje se ponoviti aminotransferaze uz mišićne enzime nakon izbjegavanja intenzivne tjelesne aktivnosti u trajanju od tjedan dana. (3) U slučaju perzistiranja povišenih vrijednosti CK i aminotransferaza (AST > ALT) nužno je isključiti ekstrahepatalne poremećaje (mišićne distrofije, različite vrste miopatija, mišićnu traumu i nekrozu miocita izazvanu lijekovima ili toksinima, kardiomiopatije, hemolitičku bolest, endokrinološke poremećaje – hipotireozu, hipertireozu, hipopituitarizam, adrenalnu insuficijenciju, manjak vitamina D). (15, 17, 29, 30) Neki poremećaji metabolizma (mitohondrijski poremećaji, poremećaji beta-oksidacije masnih kiselina, glikogenoze tip III i IV, prirođeni poremećaji glikozilacije) mogu, uz jetrenu bolest, imati i pridruženu mišićnu bolest. (29, 30)

U slučaju brzo nastalog i izrazitog povišenja aminotransferaza (više od deset puta od gornje granice normale), posebice ako je udruženo sa znacima prijetećeg zatajenja jetre (poremećaj koagulacijske funkcije), nužno je žurno učiniti obradu u pravcu mogućih uzroka akutnog hepatitisa (virusi hepatitisa A, B, E, autoimuni hepatitis, Wilsonova bolest, akutna opstrukcija zajedničkoga žučnog voda). Diferencijalno dijagnostički potrebno je misliti i na ishemiju (općenito hemodinamski poremećaj, primjerice akutno srčano zatajenje), toksično oštećenje jetre (gljive, paracetamol) i metaboličke bolesti jetre, potonje pogotovo ako je prisutna hipoglikemija ili poremećaj svijesti, a u slučaju bolova u mišićima nužno je isključiti rabdomiolizu (infekcija, trauma, metabolička bolest). (15, 17)

Ako već anamneza ili klinički pregled upućuju na određenu bolest, kod ponavljanja nalaza nužno je uključiti i specifične dijagnostičke pretrage. (3) Ako postoje klinički znakovi kronične bolesti jetre (žutica, ascites, hepatomegalija i/ili splenomegalija), nužno je odmah učiniti testove procjene sintetske i ekskrecijske funkcije jetre i odrediti serumski albumin, bilirubin (ukupni i direktni) i PV. U tom slučaju potrebno je učiniti i ultrazvuk abdomena koji se preporučuje i ako se sumnja na masnu bolest jetre. (1, 3)

U slučaju izoliranog povišenja AST-a potrebno je elektroforezom (odnosno kromatografijom ili određivanjem enzima prije i nakon ultrafiltracije/precipitacije s polietilen glikolom 6000) isključiti postojanje makro-AST kompleksa. Iako je u odraslih opisana povezanost makro-AST-a s različitim autoimunosnim poremećajima (uključujući celijakiju), u djece se najčešće radi o benignom stanju u kojem nastaju makromolekulski kompleksi AST-a s imunoglobulinima ili samopolimerizacijom. Takvi se kompleksi zbog svoje veličine ne mogu filtrirati kroz bubrežne glomerule i stoga se zadržavaju u plazmi. (3, 31, 32)

Serologija. Nakon isključenja mišićnog podrijetla povišenih aminotransferaza preporučuje se učiniti serologiju na hepatotropne viruse, posebice ako dijete dolazi iz područja s visokom prevalencijom infekcije virusima hepatitisa B (HBV) i C (HCV) i ako spada u rizičnu skupinu. Pod hepatotropnim virusima podrazumijevamo viruse hepatitisa A (HAV), B (HBV), C (HCV), E (HEV), Epstein-Barrin virus (EBV), citomegalovirus (CMV), odnosno humani herpes virus 6 (HHV6), iako i drugi virusi mogu uzrokovati povišenje aminotransferaza (humani adenovirusi, enterovirusi, humani herpes virusi 6 i 7, parvovirus, SARS-CoV-2, varicella-zoster virus, virusi influence A i B i dr.). (3, 18, 33, 34)

Testovi jetrene funkcije. Uz serološke testove u sklopu prve linije dijagnostičke obrade preporučuje se učiniti i testove procjene sintetske i ekskrecijske funkcije jetre, uključujući serumski albumin, bilirubin (ukupni i direktni) i PV. (1, 3, 20)

Povišene vrijednosti GGT-a i/ili povišenih žučnih kiselina u serumu upućuju na kolestazu i nužnost ranog ultrazvučnog pregleda, dodatne slikovne dijagnostike (MR, MRCP), odnosno obrade u pravcu genetskih uzroka kolestaze (cistična fibroza, sindrom Alagille, progresivna familijarna intrahepatalna kolestaza). (5, 18)

Ultrazvuk abdomena. Ultrazvučnim pregledom procijenit će se veličina i ehostruktura jetre, bilijarnog stabla, slezene i portalne vene, što će pomoći u razlikovanju akutne od kronične bolesti i usmjeriti daljnju etiološku dijagnostiku. Ultrazvuk će uputiti na moguće anatomske abnormalnosti (cista koledohusa), dilataciju žučnih vodova (bilijarna opstrukcija, autoimunosni sklerozirajući kolangitis), tumore, hepatomegaliju, portalnu limfadenopatiju i splenomegaliju i može ukazati na moguću metaboličku ili masnu bolest jetre. Doppler jetrenih arterija, portalne vene i jetrenih vena može otkriti vaskularnu patologiju (tromboza portalne vene, Budd-Chiarijev sindrom). (5, 7, 15, 20)

Testovi druge linije uključuju obradu u pravcu isključenja celijakije (antitijela na tkivnu transglutaminazu, tTg-IgA i antitijela na deamidirani glijadinski peptid, anti-DGP) i autoimunosnog hepatitisa (antinuklearna antitijela [engl. antinuclear antibodies, ANA], antitijela na glatku muskulaturu [AGLM, engl. smooth muscle antibodies, SMA], antitijela na mikrosome jetre i bubrega tip 1 [engl. liver kidney microsomes 1 antibodies, LKM1], antitijela na citosol jetre tip 1 [engl. anti-liver cytosol antibodies type 1, LC1], antitijela na topivi antigen jetre [engl. soluble liver antigen, SLA], antineutrofilna citoplazmatska antitijela [engl. anti-neutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA]). (3, 17, 35, 36)

U drugoj liniji obrade potrebno je isključiti i Wilsonovu bolest na koju mogu upućivati: sniženi serumski ceruloplazmin (<20 mg/dL ili 0,2 g/L), povišeni slobodni bakar u serumu (>250 μg/L, razlika između koncentracije ukupnog bakra u serumu izraženom u μg/L i trostruke koncentracije ceruloplazmina u mg/L), povišeno izlučivanje bakra u 24-satnom urinu prije (>40 μg/24 h ili >0,6 μmol/24h za djecu) i nakon penicilaminskog testa (deseterostruki porast). (3, 17, 37)

Istodobno se preporučuje učiniti i serumsku koncentraciju alfa-1 antitripsina (A1AT) jer snižene vrijednosti mogu uputiti na nedostatak A1AT, kao i osnovnu metaboličku obradu: acidobazni status, amonijak, laktat, ketonska tijela, u serumu urat, feritin, lipidogram i glukozu, te u urinu reduktivne tvari. (3, 20) Naime, neki od prirođenih poremećaja metabolizma manifestiraju se metaboličkom krizom s hipoglikemijom, ketoacidozom, laktacidozom ili hiperamonijemijom, često tijekom akutne infekcije ili drugih provocirajućih stanja. (26, 38, 39)

Ako nalazi navedene obrade ne upućuju na određenu etiologiju jetrene bolesti, potrebno je isključiti i druge moguće uzroke povišenih aminotransferaza: bolest srca, bubrega i endokrinološke poremećaje (hipotireoza, hipertireoza, hipopituitarizam, adrenalna insuficijencija). (5, 29, 30)

Testovi treće linije usmjereni su u pravcu rjeđih genetskih i metaboličkih bolesti, odnosno prema definitivnom isključenju kroničnoga virusnog hepatitisa, i obuhvaćaju: kloride u znoju i fekalnu elastazu za isključenje cistične fibroze, HBV DNA i HCV DNA molekulske testove za isključenje okultnog virusnog hepatitisa te metaboličku obradu: genotipizaciju (fenotipizaciju) A1AT, mjerenje galaktoze u krvi i urinu, aminokiseline u plazmi i u urinu kvantitativno, organske kiseline u urinu (s ciljanim upitom o prisutnosti orotske kiseline i sukcinilacetona), profil acil-karnitina u plazmi, izoforme sijalotransferina, hitotriozidazu u serumu. (3, 5, 26, 40, 41) Ostane li dijagnoza nerazjašnjena, a ovisno i o pridruženim simptomima i znakovima, u obzir dolazi učiniti i dodatne pretrage kao što su mjerenje aktivnosti lizosomskih enzima, analiza porfirina u urinu i plazmi, ukupni homocistein, S-adenozilhomocistein i S-adenozilmetionin, masne kiseline vrlo dugih lanaca, oligosaharidi u urinu. (41) Valja napomenuti da u bolestima s narušenom sintetskom funkcijom jetre ili progresivnim tijekom, odnosno sa znakovima zahvaćenosti drugih organa ili pozitivnom obiteljskom anamnezom, metaboličku obradu ne treba odgađati dok se ne isključe druga češća stanja, nego ju treba učiniti odmah jer je za brojne bolesti dostupno specifično liječenje kojim se može izbjeći neželjeni ishod. To osobito vrijedi u slučajevima akutne ugroženosti pacijenta kada metaboličku obradu treba učiniti žurno. Naime, akutno zatajenje jetre u novorođenačkoj i dojenačkoj dobi (ali i kasnije) može nastati uslijed akutne krize nasljedne metaboličke bolesti. (38, 39, 42)

Ako dijete uz znakove zahvaćenosti jetre ima dismorfiju, nizak rast ili pridružene anomalije indicirano je učiniti kromosomske analize.

Slikovna obrada (magnetska rezonancija, odnosno MR kolangiopankreatografija, MRCP) i biopsija jetre koriste se na kliničku indikaciju, kao i specifične genetske i metaboličke pretrage. (3) Biopsija jetre je invazivna dijagnostička metoda koja neće uvijek bitno pridonijeti konačnoj dijagnozi, i stoga je treba koristiti kada dijagnostička obrada nije dala jasne rezultate, a povišenje aminotransferaza perzistira (uključit će svjetlosnu, prema potrebi i elektronsku mikroskopiju, histokemiju, a uz neke indikacije i dodatne analize, npr. mjerenje bakra u suhoj tvari jetre, mjerenje enzimske aktivnosti u nekim metaboličkim bolestima, mjerenje aktivnosti kompleksa respiratornog lanca ili količine mitohondrijske DNA pri sumnji na mitohondrijsku bolest jetre, itd.). (3, 7, 30) Biopsija jetre je dio dijagnostičkog protokola nekih kroničnih bolesti jetre koje se mogu manifestirati izoliranim povišenjem aminotransferaza (autoimunosna bolest jetre), a pomaže u procjeni težine jetrene bolesti (19, 30) (Figure 1). Sumnju na nasljednu metaboličku ili drugu genetsku bolest trebalo bi postaviti na temelju kliničke slike ili tijeka bolesti (rekurirajući tijek će uputiti na poremećaj metabolizma), odnosno rezultata specifičnih laboratorijskih pretraga. Daljnji dijagnostički korak danas su genske analize, dok se biopsija jetre rjeđe izvodi, obično u slučajevima ako rezultati genetske obrade pristignu negativni ili nejasni. (3) Genska obrada može biti ciljana analiza jednog gena (npr. ATP7B za Wilsonovu bolest, SLC25A13 za nedostatak citrina, JAG1/NOTCH2 za sindrom Alagille) ili genskog panela (npr. za glikogenoze ili kolestatske bolesti jetre), a u slučajevima kada je diferencijalna dijagnoza široka, najčešće se provodi sekvenciranje cijelog egzoma. (43, 44) Sekvenciranje cijelog egzoma ili genoma osobito je korisno u dijagnostici nejasnog zatajenja jetre u dječjoj dobi. (45)

Klinički i laboratorijski nalazi u nekim genetskim i metaboličkim bolestima koje zahvaćaju jetru navedene su u Table 4.

U svakog djeteta s patološkim nalazima jetrenih enzima potrebno je ponoviti nalaz i isključiti mišićno podrijetlo povišenih aminotransferaza. U slučaju ponovljenog patološkog nalaza treba učiniti obradu prve linije (serologija na češće hepatotropne viruse, procjena sintetske funkcije jetre, ultrazvuk abdomena). Ako postoje klinički znaci kronične bolesti jetre, potrebno je već kod ponavljanja nalaza uključiti specifične pretrage sa svrhom otkrivanja etiologije bolesti i specifičnog liječenja.