LV Lijec Vjesn Lijecnicki Vjesnik Lijec. Vjesn. 0024-3477 1849-2177 Croatian Medical Association LV-146-170 10.26800/LV-146-5-6-2 Original article Kalcijneurinski inhibitori u liječenju membranske nefropatije – dugoročni ishodi praćenja bubrežne funkcije Calcineurin inhibitors in treatment of membranous nephropathy – kidney function long term outcomes https://orcid.org/0000-0002-1768-2277ŠimunovBojana1Canjuga-SeverIva1MaksimovićBojana12JurekovićŽeljka1ZibarLada13ČingelBranislav1MargetaIvan1ŠulcSnježana1Vučur-ŠimićKsenija1KnotekMladen4LaganovićMario1 Klinička bolnica Merkur, Zagreb Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, Zagreb Medicinski fakultet Sveučilišta Josipa Jurja Strossmayera u Osijeku, Osijek Tree Top Hospital, Dhumburi Magu Hulhumale’, Republic of Maldives Adresa za dopisivanje: Dr. sc. Bojana Šimunov, dr. med., https://orcid.org/0000-0002-1768-2277, Klinička bolnica Merkur, Zajčeva 19, 10000 Zagreb, e-pošta: bojana.simunov@gmail.com

DOPRINOS AUTORA

Koncepcija ili nacrt rada: BŠ, ICS

Prikupljanje, analiza i interpretacija podataka: BŠ, ICS, BM, ŽJ, LZ, BČ, IM, SŠ, KVŠ, MK, ML

Pisanje prve verzije rada: BŠ

Kritička revizija: BŠ, LZ

 072024 072024 146 5-6 170 174 Croatian Medical Association 2024 Croatian Medical Association This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial No Derivatives (CC BY-NC-ND) 4.0 License. SAŽETAK Cilj

Kalcijneurinski inhibitori (CNI) temelj su liječenja membranske nefropatije (MN). Nefrotoksičnost CNI-ja neželjeni je učinak koji ograničava njihovu primjenu. Željeli smo istražiti dugoročne ishode i bubrežnu funkciju u bolesnika liječenih CNI-jem samostalno ili u kombinaciji s rituksimabom, u usporedbi s drugim protokolima liječenja.

 Ispitanici i metode

U retrospektivno kohortno istraživanje uključeni su svi bolesnici s MN-om liječeni u KB Merkur koji su imali barem jednu godinu praćenja. Usporedili smo one liječene s CNI-jem najmanje dva mjeseca s bolesnicima liječenima samo ciklofosfamidom ili rituksimabom bez CNI-ja.

 Rezultati

Ukupno je bilo 27 bolesnika, 78,8% muškaraca, medijana dobi 54 godine (IQR 43,5 – 59,5). Njih 75,8% imali su nefrotski sindrom. Medijan vremena praćenja bio je 75 mjeseci (IQR 20,5 – 121,5). U CNI skupini bilo je 19 bolesnika, medijana dobi 48 godina (IQR 39 – 55,5), 71,4% muškaraca. U skupini koja nije liječena CNI-jem bilo je 8 bolesnika, medijana dobi 60 godina (IQR 57 – 66), 75% muškaraca. Nije bilo značajne razlike u postotku pozitivnih na protutijela na receptor za fosfolipazu A2 između skupina, 76,5% naspram 50%, P=0,359. Nije nađena značajna razlika u promjeni procijenjene stope glomerulske filtracije (eGFR) nakon jedne godine, P=0,186. Nije bilo značajne razlike u proteinuriji nakon jedne godine. U skupini CNI 89,5% je bilo u kompletnoj remisiji na kraju prve godine prema 87,5% u skupini bez CNI, P=0,663. Prosječni eGFR na posljednjoj kontroli bio je 74,1±22,8 ml/min/1,73 m2 u skupini CNI, a 72,3±18,1 ml/min/1,73 m2 u skupini bez CNI (P=0,84) i do tada niti jedan bolesnik u obje skupine nije razvio završni stupanj bubrežne bolesti.

 Zaključak

CNI predstavljaju sigurnu i učinkovitu terapiju MN-a, sami ili u kombinaciji s drugim lijekovima. Potrebna su istraživanja s većim brojem ispitanika kako bi se potvrdili naši rezultati.

 SUMMARY. Aim

Calcineurin inhibitors (CNI) are the mainstay treatment of membranous nephropathy (MN). Nephrotoxicity of CNI remains a concern and limits their use. We aimed to evaluate long-term outcomes of patients with MN treated with CNI alone or in combination with rituximab (RTX) compared to other regimens.

 Methods

We retrospectively reviewed patients with MN treated with CNI for at least two months and who had at least one year of follow-up. We compared them to patients treated with cyclophosphamide (CYC) or RTX alone without CNI.

 Results

There were in total 27 patients, 78,8% male, median age 54 years (IQR 43,5 – 59.5). At presentation 75.8% had nephrotic syndrome. Median follow-up time was 75 months (IQR 20.5 – 121.5). There were 19 patients in the CNI group, median age 48 years (IQR 39 – 55.5), 71.4% male, and eight patients who didn’t receive CNIs, median age 60 years (IQR 57 – 66), 75% male. There was no significant difference in aPLA2R positivity, 76.5% vs 50% respectively, p=0.359. No significant difference in change of eGFR at one year was detected, p=0.186. There was no significant difference in proteinuria at one year, p=0.275. At one year 89.5% patients were in full remission in the CNI group, vs 87.5% in the other group (p=0.663). Mean eGFR at last follow-up was 74.1±22.8mL/min/1.73m2 in the CNI group, and 72.3±18.1mL/min/1.73m2 in the group who hadn’t received CNIs (p=0.840). None of the patients in both groups had ESKD at last follow-up.

 Conclusion

CNIs present a safe and effective treatment of MN, both alone and as a part of combination regimens. Larger studies on long-term outcomes are needed to further evaluate our findings.

 Deskriptori MEMBRANSKA NEFROPATIJA – farmakoterapija, komplikacijeNEFROTSKI SINDROM – etiologija, farmakoterapijaINHIBITORI KALCINEURINA – terapijska uporabaRITUKSIMAB – terapijska uporabaCIKLOFOSFAMID – terapijska uporabaRECEPTORI FOSFOLIPAZE A2 – imunologijaAUTOPROTUTIJELAGLOMERULSKA FILTRACIJAPROTEINURIJAISHOD LIJEČENJA Descriptors GLOMERULONEPHRITIS, MEMBRANOUS – complications, drug therapyNEPHROTIC SYNDROME – drug therapy, etiologyCALCINEURIN INHIBITORS – therapeutic useRITUXIMAB – therapeutic useCYCLOPHOSPHAMIDE – therapeutic useRECEPTORS, PHOSPHOLIPASE A2 – immunologyAUTOANTIBODIESGLOMERULAR FILTRATION RATE, PROTEINURIATREATMENT OUTCOME

Membranska nefropatija (MN) jedan je od najčešćih uzroka nefrotskog sindroma u odraslih. Uslijed niza otkrića u posljednja dva desetljeća danas znamo da nije riječ o jednoj bolesti, već o patohistološkom obrascu (engl. pattern of injury) u kojem dolazi do nakupljanja kompleksa autoprotutijela i antigena u glomerulskoj bazalnoj membrani. (1) Većina bolesnika se prezentira očuvanom bubrežnom funkcijom, ali su rana istraživanja prirodnog tijeka bolesti pokazala značajan rizik napredovanja do završnog stadija bubrežne bolesti, posebno u bolesnika s nefrotskom proteinurijom. (2) Inicijalno, liječenje MN-a uključivalo je glukokortikoide i alkilirajuće agense poput ciklofosfamida (CYC) (3), ali danas su rituksimab (RTX) i kalcijneurinski inhibitori (CNI) temelj liječenja (4). CNI su prema recentnim smjernicama KDIGO (engl. Kidney Disease Improving Global Outcomes), lijek izbora za bolesnike s niskim rizikom i umjerenim rizikom, sami ili u kombinaciji s rituksimabom. (4) Međutim, nefrotoksičnost CNI-ja i strah od dugoročnih učinaka na bubrežnu funkciju ograničavaju njihovu primjenu. Iako su prva klinička istraživanja liječenja MN-a CNI-jem stara skoro 30 godina (5), dugoročni ishodi u literaturi nisu brojni. Jedan je od ograničavajućih čimbenika primjene CNI-ja i to što se radi o lijekovima uske terapijske širine koji zahtijevaju praćenje koncentracije i česte kontrole. (6) Cilj ovoga retrospektivnog istraživanja bio je pokazati dugoročne ishode i bubrežnu funkciju u bolesnika s MN-om liječenih CNI-jem, samostalno ili u kombinaciji s RTX-om, u usporedbi s drugim terapijskim protokolima.

Ispitanici i metode

U retrospektivno kohortno istraživanje bili su uključeni svi pacijenti s MN-om liječeni u Kliničkoj bolnici Merkur od 2010. do 2022. godine. Dijagnoza MN-a postavljena je na temelju patohistološkog nalaza biopsije bubrega i patohistološke dijagnoze. Bolesnici s membranskim oblikom lupusa nefritisa nisu bili uključeni u ovo istraživanje. Bolesnike koji su liječeni CNI-jem (takrolimusom ili ciklosporinom) najmanje dva mjeseca usporedili smo s liječenima samo ciklofosfamidom (CYC-om) ili samo RTX-om bez CNI-ja. Svi bolesnici uključeni u ispitivanje bili su praćeni barem godinu dana. Prikupljeni su podatci o dobi, spolu, bubrežnoj funkciji i proteinuriji u trenutku dijagnoze i nakon godinu dana te na kraju praćenja. Protutijela na receptor za fosfolipazu A2 (aPLA2R) određena su tijekom rutinske dijagnostičke obrade. Pozitivnima za aPLA2R smatrani su i bolesnici dijagnosticirani pri prezentaciji (kada u nekih još nije bila dostupna takva dijagnostika), i pri relapsu (nakon dostupnosti metode). Za procjenu bubrežne funkcije (eGFR prema engl. estimated glomerular filtration rate) korištena je formula CKD EPI (engl. Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration). (7) Potpuna i parcijalna remisija definirane su sukladno smjernicama KDIGO iz 2022. godine kao smanjenje proteinurije u dnevnom urinu na manje od 0,3 g (za potpunu remisiju) ili na više od 0,3 g, a manje od 3,5 ili smanjenje veće od 50% (za parcijalnu). (4) U istraživanje su uključeni podatci o primjeni CYC-a, RTX-a i glukokortikoida. Završni stupanj bubrežne bolesti definiran je kao eGFR manji od 15 ml/min/1,73 m2 ili nadomještanje bubrežne funkcije hemodijalizom, peritonejskom dijalizom ili transplantacijom na posljednjoj kontroli. Svi su bolesnici dali informirani pristanak za biopsiju bubrega i za korištenje podataka u istraživačke svrhe. U istraživanju su analizirani retrospektivno podatci iz rutinske prakse (engl. standard of care) te nije bilo potrebno odobrenje Etičkog povjerenstva Kliničke bolnice Merkur. Brojčani podatci opisani su aritmetičkom sredinom i standardnom devijacijom za numeričke varijable normalne raspodjele, a medijanima i interkvartilnim rasponima (IQR) u slučaju asimetrične raspodjele. Normalnost raspodjele promatranih numeričkih varijabli testirana je Kolmogorov-Smirnovljevim testom. Kategorijske varijable opisane su apsolutnim i relativnim frekvencijama. Za utvrđivanje razlika u kategorijskim varijablama upotrijebljen je χ2 – test ili Fisherov egzaktni test. Za testiranje razlika u numeričkim varijablama normalne raspodjele između dvije nezavisne skupine upotrijebljen je Studentov t-test, a u slučaju asimetrične raspodjele Mann-Whitneyev U-test. Za testiranje razlike između dviju zavisnih skupina u varijabli normalne raspodjele korišten je t-test za parne uzorke, a u slučaju asimetrične raspodjele Wilcoxonov test. Za ocjenu značajnosti dobivenih rezultata odabrana je razina značajnosti uz P < 0,05. Statistička obrada podataka napravljena je koristeći program JASP (Version 0.18. 2, JASP Team, Nizozemska).

 Rezultati

U istraživanje je bilo uključeno 27 bolesnika, većinom muškog spola (78,8%). Medijan dobi bio je 54 godine (IQR 43,5 – 59,5). Većina bolesnika (75,8%) imala je nefrotski sindrom pri prezentaciji i bila pozitivna na aPLA2R (84%). Svi su bolesnici bili na blokadi reninsko-angiotenzinskog sustava. Svi su dobivali antimikrobnu profilaksu sulfametoksazolom/trimetoprimom i aciklovirom. Obilježja ispitanika su prikazana u Table 1. Medijan vremena praćenja bio je 75 mjeseci (IQR 20,5 – 121,5). U skupini CNI bilo je 19 bolesnika, medijana dobi 48 godina (IQR 39 – 55,5), 71,4% muškaraca. Svi su liječeni CNI-jem barem šest mjeseci. Tri bolesnika liječena su takrolimusom, ostali ciklosporinom A. Takrolimus je doziran 0,05 mg/kg dva puta dnevno incijalno, a zatim uz prilagodbu po ciljnoj koncentraciji, kao i ciklosporin A, 3,5 mg/kg podijeljeno u dvije dnevne doze uz prilagodbe po ciljnoj koncentraciji. Koncentracije CNI-ja kontrolirale su se inicijalno dva puta tjedno, a zatim ovisno o dinamici kontrola, ne rjeđe od jednom mjesečno. Svi su dobivali glukokortikoide u maloj dozi, većina 5 mg prednizona nakon drugog mjeseca. U skupini koja nije liječena CNI-jem bilo je osam bolesnika, medijana dobi 60 godina (IQR 57 – 66), 75% muškaraca. Pet ih je liječeno CYC-om uz glukokortikoide, a tri samo RTX-om bez inicijalne terapije CNI-jem uz malu dozu glukokortikoida. Rituksimab je primijenjen uz glukokortikoide, u maloj dozi, većina 5 mg prednizona nakon drugog mjeseca. Nije bilo značajne razlike u učestalosti bolesnika pozitivnih na aPLA2R između skupina, 76,5% u CNI vs 50% u ne-CNI, P = 0,359. Nije nađena značajna razlika u promjeni eGFR-a nakon jedne godine, u skupini CNI -11 ml/min/1,73 m2 (IQR -22,75 – 3,35), a u skupini bez CNI-a -2 ml/min/1,73 m2 (IQR -9 – 14,5), P = 0,186. Nije bilo značajne razlike u proteinuriji nakon jedne godine, P = 0,275. Srednji omjer proteina/kreatinina u skupini CNI-ja bio je 0,6 g/g, a u skupini bez CNI-ja 1,1 g/g. U skupini CNI-ja 89,5% bolesnika bilo je u kompletnoj remisiji na kraju prve godine, dok je u skupini bez CNI-ja 87,5% postiglo remisiju, P = 0,663. Prosječni eGFR na posljednjoj kontroli bio je 74,1 ± 22,8 ml/min/1,73 m2 u skupini CNI, a 72,3 ± 18,1 ml/min/1,73 m2 u skupini koja nije liječena CNI-jem (P = 0,84). Niti jedan od bolesnika u obje skupine nije razvio završni stupanj bubrežne bolesti prema posljednjem praćenju. Niti jedan bolesnik nije imao smrtni ishod od infektivnih komplikacija tijekom praćenja.

Demographic and clinical characteristics of patients with membranous nephropathy (N = 27)
CNIn = 19 RTX / CYCn = 8 P
Dob (godine) / Age (years) 48 (IQR 39 – 55,5) 60 (IQR 57 – 66) 0,014
Muški spol (broj, %) / Male gender (number, %) 15 (71,4%) 6 (75%) 0,822
Nefrotski sindrom (broj, %) / Nephrotic syndrome (number, %) 17 (89,5%) 5 (62,5%) 0,136
aPLA2R pozitivni (broj, %) / aPLA2R positive (number, %) 13 (76,5%) 4 (50%) 0,359
RTX (broj,%) / RTX (number, %) 13(68,4%) 2(25%) 0,124
Praćenje (mjeseci) / Follow-up (months) 84,7 ± 62,6 74,1 ± 53,1 0,559
eGFR pri dijagnozi /at diagnosis (ml/min/1,73 m2) 94,9 ± 14,9 84,4 ± 25,1 0,246
eGFR nakon 1 godine / at 1 year (ml/min/1,73 m2) 76,1 ± 19,8 83,2 ± 21,1 0,501
Δ eGFR nakon 1 godine / at 1 year (ml/min/1,73 m2) -11 (IQR -22,75 – 3,35), n=14 -2 (IQR -9 – 14,5), n=5 0,86
Ishod nakon 1 godine (broj, %) / Outcome at 1 year (number, %)  remisija / remission  parcijalna remisija / partial remission 17 (89,5%)1 (5,3%) 7 (87,5%)1 (12,5%) 0,663
Omjer protein/kreatinin nakon 1 godine/ Protein to creatinine ratio at 1 year (g/g) 0,689 1,046 0,275
eGFR na zadnjoj kontroli / at last-follow-up (mL/min/1.73 m2) 74,1 ± 22,8 72,3 ± 18,1 0,84
Ishod na posljednjoj kontroli (broj,%)/ Outcome at last-follow-up (number, %)  remisija / remission  djelomična remisija / partial remission 11 (57,9%)5 (26,2%) 7 (87,5%)1 (12,5%) 0,288
ESKD na posljednjoj kontroli (broj, %)/ ESKD at last follow-up (number, %) 0 0

CNI – kalcijneurinski inhibitor / calcineurin inhibitor; RTX – rituksimab / rituximab; CYC – ciklofosfamid / cyclophosphamide; IQR – interkvartilni raspon / interquartile range; aPLA2R – protutijelo na receptor za fosfolipazu A2 / antiphospholipase A2 receptor; eGFR – procijenjena glomerulska filtracija / estimated glomerular filtration rate; ESKD – završni stupanj kronične bubrežne bolesti / end stage kidney disease

 Rasprava

Ovo istraživanje donosi uvid u dugoročnu učinkovitost i sigurnost upotrebe CNI-ja u liječenju MN-a. Otprije je poznato da se radi o učinkovitim antiproteinuričkim lijekovima (8), ali je njihovu upotrebu ograničavao strah od dugoročne nefrotoksičnosti. U našem istraživanju nije potvrđena značajno lošija bubrežna funkcija u odnosu na skupinu koja nije liječena CNI-jem. Iako se ne radi o velikom broju bolesnika, prednost istraživanja je relativno dugo vrijeme praćenja, medijan praćenja 75 mjeseci bez gubitaka bolesnika iz praćenja, što je značajno duže od većine randomiziranih istraživanja. (9–11) Također, u naših bolesnika liječenih CNI-jem nije bilo prekida terapije zbog nefrotoksičnosti.

U usporedbi naših rezultata s podatcima iz literature ističe se veći postotak bolesnika u remisiji nakon godinu dana, 89,5%, nego u prospektivnom istraživanju MENTOR (9), gdje je samo 52% bolesnika randomiziranih u skupinu liječenu CNI-jem bilo u remisiji nakon godinu dana. Uzrok tomu možemo tražiti u činjenici da su svi bolesnici u našem istraživanju dobivali prednizon u maloj dozi uz CNI, a većina je sekvencionalno dobila i RTX (68,4%) te bi bolja bila usporedba s randomiziranim kliničkim istraživanjem STARMEN (10), u kojemu je 58,1% bolesnika u skupni liječenih sekvencionalno CNI-jem i RTX-om bilo u remisiji nakon 24 mjeseca. Naši rezultati ukazuju na veći postotak bolesnika s remisijom bolesti u obje skupine bolesnika, kako nakon godine dana, tako i na kraju praćenja. Moguće je da se radi o aditivnom učinku niske doze glukokortikoida i dugotrajnom uzimanju CNI-ja uz imunosnu kontrolu bolesti RTX-om.

Kako su randomizirana istraživanja pokazala, CNI slabije postižu imunološku remisiju i imaju višu stopu relapsa nakon prekida terapije (12-14), te se iz tih razloga preporučuju u bolesnika umjerenog i niskog rizika (4). Iako im nedostaje imunološka potentnost alkilirajućih agenasa, CNI uslijed mehanicističkog učinka na proteinuriju brže postižu parcijalnu remisiju i prije mogućnosti postizanja imunološke remisije potentnijim agensima. Nedavna metaanaliza na 1.724 bolesnika Chena i suradnika potvrđuje da je nakon šest mjeseci terapije kombinacija CNI-ja i glukokortikoida najpotentnija kombinacija, s 92% bolesnika u remisiji. (1) Ono što se do sada činilo kao glavni ograničavajući čimbenik u liječenju MN-a CNI-jem, da pri prekidu terapije dolazi do relapsa, u svjetlu novih spoznaja o patogenezi MN-a (1) moglo bi postati i njihova prednost u liječenju točno određenih patogenetski različitih oblika u kojima možda neće ni biti nužna dugotrajna imunosupresija, već kratkotrajna mehanicistička kontrola proteinurije bez dugotrajnije imunosupresije, a koja karakterizira i RTX i CYC.

Vrijedna je i informacija da niti jedan bolesnik (u obje skupine) nije razvio završni stupanj kronične bubrežne bolesti. Mogući razlog dobro očuvane bubrežne funkcije unatoč dugotrajnoj primjeni CNI-ja leži u čestim kontrolama terapijske koncentracije CNI-ja, posebno u početku liječenja. Poznato je da se radi o lijekovima s uskom terapijskom širinom. Uslijed čestih kontrola, ne dolazi do dugotrajno previsokih koncentracija CNI-ja koje nose najveći rizik nefrotoksičnosti. Noviji pripadnik skupine voklosporin odlikuje se boljim farmakokinetskim svojstvima. (15) Iako za sada ima indikaciju samo za lupus nefritis (16), može se očekivati da će naći mjesto u i u liječenju MN-a, posebno u centrima koji nemaju mogućnost određivanja koncentracije CNI-ja spektrometrijskim metodama te se još uvijek oslanjanju na manje precizne imunokemijske metode.

U promatranim razdobljima, osim što nije bilo razvoja završnog stupnja kronične bubrežne bolesti niti u jednog bolesnika, nije bilo ni zabilježenih smrti od infektivnih komplikacija niti u jednoj skupini. Antimikrobna profilaksa u liječenju glomerulskih bolesti nije standardizirana te je u najnovijim smjernicama KDIGO navedena samo kao preporuka profilakse Pneumocystis jir. pneumonije u bolesnika s većim dozama glukokortikoida (ekvivalent prednizona ≥0,5 mg/kg/dan), RTX-om ili CYC-om (4). Ipak, bolesnici s nefrotskim sindromom predstavljaju skupinu pod rizikom te u recentnim istraživanjima čine značajan udio bolesnika s Pneumocystis jir. pneumonijom koji nemaju HIV. (17) U našem istraživanju, prema protokolu centra svi su bolesnici imali profilaksu Pneumocystis jir. pneumonije sulfometoksazolom/trimetoprimom kao i profilaksu aciklovirom. Mogući manjak infektivnih komplikacija u odnosu na objavljene serije (6) možemo pokušati objasniti i tom univerzalnom profilaksom.

Glavna su ograničenja ovog istraživanja retrospektivni ustroj i relativno mali broj ispitanika. Stoga rezultati zahtijevaju oprez u interpretaciji i za konačne zaključke potrebno je provesti dodatna prospektivna istraživanja s većim brojem ispitanika kako bi se utvrdila dugoročna sigurnost i učinkovitost CNI-ja u liječenju MN-a. Dodatno ograničenje za procjenu učinkovitosti CNI-ja jest i kombinirana primjena s RTX-om u velikog broja bolesnika, većina (68,4%) ih je liječena kombinacijom RTX-a i CNI-ja. Ono što je značajan doprinos istraživanja jest izostanak nefrotoksičnosti i pogoršanja kronične bubrežne bolesti unatoč dugom vremenu liječenja CNI-jem i trajanju praćenja.

 Zaključak

Na temelju naših podataka CNI predstavljaju sigurnu i učinkovitu terapiju MN-a, sami ili u kombinaciji s drugim lijekovima, bez značajnoga negativnog utjecaja na dugoročnu bubrežnu funkciju. Ovo istraživanje pruža vrijedan doprinos razumijevanju potencijala CNI-ja u liječenju MN-a. Potrebna su prospektivna istraživanja s većim brojem ispitanika kako bi se potvrdili naši rezultati.

INFORMACIJE O SUKOBU INTERESA

Autori nisu deklarirali sukob interesa relevantan za ovaj rad.

INFORMACIJA O FINANCIRANJU

Za ovaj članak nisu primljena financijska sredstva.

 LITERATURA SethiSBeckLHGlassockRJHaasMDe VrieseAS. Caza TN i sur. Mayo Clinic Consensus Report on Membranous Nephropathy: Proposal for a Novel Classification. Kidney Int. 2023;104(6):1092–102. 10.1016/j.kint.2023.06.03237795587 HoganSLMullerKEJennetteJCFalkRJ. Review of Therapeutic Studies on Idiopathic Membranous Glomerulopathy. Am J Kidney Dis. 1995;25(6):862–75. 10.1016/0272-6386(95)90568-57771482 PonticelliCZucchelliPPasseriniPCesanaB. Methylprednisolone plus chlorambucil versus methylprednisolone alone for treatment of idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med. 1992;327(9):599–603. 10.1056/NEJM1992082732709041640953 RovinBHAdlerSGBarrattJBridouxFBurdgeKA. Chan TM i sur. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int. 2021;100(4) Suppl:753–79. 10.1016/j.kint.2021.05.02134556300 CattranDCGreenwoodCRitchieSBernsteinKChurchillDN. Clark WF i sur. Controlled trial of cyclosporine in patients with progressive membranous nephropathy. Kidney Int. 1995;47(4):1130–5. 10.1038/ki.1995.1617783410 ScolariFAlbericiFMesciaFDelbarbaETrujilloH. Praga M i sur. Therapeutic approaches to membranous nephropathy: Old and new paradigms. Front Immunol. 2022;13:789. 10.3389/fimmu.2022.789713 LeveyASStevensLASchmidCHZhangYLCastroAF3rd. Feldman HI i sur. A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann Intern Med. 2009;150(9):604–12. 10.7326/0003-4819-150-9-200905050-0000619414839 BensmanANiaudetP. Non-immunological mechanisms of calcineurin inhibitors explain their antiproteinuric effects in genetic glomerulopathies. Pediatr Nephrol. 2010;25(7):1197–9. 10.1007/s00467-010-1469-220195644 FervenzaFCAppelGBBarbourSJRovinBHLafayetteRA. Aslam N i sur. Rituximab or cyclosporine in the treatment of membranous nephropathy. N Engl J Med. 2019;381(1):36–46. 10.1056/NEJMoa181442731269364 Fernández-JuárezGRojas-RiveraJLogtAVJustinoJSevillanoA. Caravaca-Fontán F i sur. The STARMEN trial indicates that alternating treatment with corticosteroids and cyclophosphamide is superior to sequential treatment with tacrolimus and rituximab for primary membranous nephropathy. Kidney Int. 2021;99(4):986–98. 10.1016/j.kint.2020.10.01433166580 Rojas-RiveraJEOrtizAFervenzaFC. Novel treatment paradigms for membranous nephropathy. Kidney Int Rep. 2023;8(3):419–31. 10.1016/j.ekir.2022.12.01136938069 PragaMBarrioVJuárezGFLuñoJ. Tacrolimus monotherapy in the treatment of membranous nephropathy: A randomized controlled trial. Kidney Int. 2007;71(9):924–30. 10.1038/sj.ki.500221517377504 RamachandranRHnHKKumarVNadaRYadavAK. Goyal A i sur. Tacrolimus combined with corticosteroids versus the modified Ponticelli regimen in the treatment of idiopathic membranous nephropathy: A randomized controlled trial. Nephrology (Carlton). 2016;21(2):139–46. 10.1111/nep.1256926205759 ChenMZhangXXiongYXuG. Efficacy of low and heavy rituximab-based protocols compared to seven regimens for idiopathic membranous nephropathy: A systematic review and network meta-analysis. Int Urol Nephrol. 2023;55(3):641–51. 10.1007/s11255-022-03372-536161550 Abdel-KahaarEKellerF. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of voclosporin. Clin Pharmacokinet. 2023;62(5):693–703. 10.1007/s40262-023-01246-237133755 RovinBHTengYKOGinzlerEMArriensCCasterDJ. Romero-Diaz J i sur. Efficacy and safety of voclosporin versus placebo for lupus nephritis (AURORA 1): a double-blind, randomized, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2021;397(10289):2070–80. 10.1016/S0140-6736(21)00578-X33971155 LiuYZhengKLiuYZhuH. Pneumocystis jirovecii pneumonia in patients with nephrotic syndrome: Application of lymphocyte subset analysis to predict clinical outcomes. Can J Infect Dis Med Microbiol. 2020;2020:4631297. 10.1155/2020/463129732148596