Provedeno je retrospektivno istraživanje u koje je uključeno 149 konsekutivnih bolesnika hospitaliziranih zbog CLTI u razdoblju od 4. svibnja 2021. do 7. lipnja 2022. u Klinici za bolesti srca i krvnih žila te Zavodu za vaskularnu kirurgiju KBC-a Zagreb. Dijagnoza CLTI obuhvaćala je simptome teške ishemije prisutne dulje od 14 dana, poput gangrene, ishemijskog ulkusa i/ili boli u mirovanju, potvrđene hemodinamskim parametrima. Istraživanje je provedeno sukladno etičkim načelima Deklaracije iz Helsinkija iz 2000. godine i dopunama iz 2002. i 2004. godine, uz pristanak Etičkog povjerenstva KBC-a Zagreb.

Za svakog bolesnika prikupljeni su sljedeći podatci: dob i spol, komorbiditeti, vrijednost pedobrahijalnog indeksa (ABI – od engl. ankle-brachial index), primjena antitrombotske terapije i statina prije hospitalizacije, trajanje hospitalizacije, način revaskularizacije, hospitalni mortalitet, broj velikih i malih amputacija, jednogodišnji mortalitet, preživljenje bez amputacije (AFS – od engl. amputation-free survival) i ponovne hospitalizacije zbog CLTI. Neobjektivno visoke vrijednosti ABI (>1,4) zabilježene u bolesnika s nekompresibilnim potkoljeničnim arterijama nisu uključene u statističku analizu. Metode revaskularizacije bile su: endovaskularna, kirurška, hibridna ili konzervativno liječenje. Odluku o načinu revaskularizacije donosio je multidisciplinarni tim koji se sastoji od kardiologa, vaskularnih kirurga i intervencijskih radiologa. Za svakog bolesnika multidisciplinarni tim je analizirao kliničke i anatomske karakteristike bitne za uspješnu revaskularizaciju sukladno aktualnim smjernicama. (1, 7) Velike amputacije podrazumijevaju amputaciju iznad razine gležnja, a male amputacije ispod razine gležnja. Hospitalni mortalitet odnosi se na smrt bolesnika u promatranoj hospitalizaciji, a jednogodišnji mortalitet označava smrtnost u razdoblju praćenja od jedne godine od datuma otpusta. AFS označava razdoblje od revaskularizacije do amputacije ili smrti iz bilo kojeg razloga, ovisno o događaju koji je prije nastupio. MALE (od engl. major adverse limb event) označava veliki neželjeni događaj na ekstremitetima i uključuje velike amputacije i/ili ponovnu revaskularizaciju.

U istraživanju su primijenjene metode deskriptivne i analitičke statistike. Normalnost distribucije analizirana je Kolmogorov-Smirnovljevim testom. Kontinuirane varijable normalne distribucije izražene su postotkom i standardnom devijacijom. Varijable koje nisu imale normalnu distribuciju izražene su medijanom i interkvartilnim rasponom (IQR). Razlike kvantitativnih varijabli između dviju skupina testirane su Mann-Whitneyevim U-testom, a između više skupina (način revaskularizacije) testirane su analizom varijance (Kruskal-Wallis ANOVA). Kategoričke varijable uspoređene su χ-kvadrat testom. Statistička analiza provedena je uz programsku podršku SPSS verzija 20.0. Za granicu statističke značajnosti određena je vrijednost p < 0,05.

U istraživanje je uključeno 149 bolesnika (99 muškaraca, 66,4%), a prosječna dob iznosila je 68,3 (SD±10,3) godina. U Table 1. prikazani su demografski podatci i kliničke karakteristike bolesnika, podatci o preproceduralnoj terapiji te prethodnoj revaskularizaciji i amputaciji na CLTI ekstremitetu. Prosječna vrijednost ABI na ishemičnom ekstremitetu bila je 0,45±0,25. Najzastupljeniji komorbiditet bila je arterijska hipertenzija s prevalencijom od 78,5% (117 bolesnika), dok je šećerna bolest bila prisutna u gotovo polovice hospitaliziranih (47%, 70 bolesnika). Kronična bubrežna insuficijencija zabilježena je u 21,5% (32 bolesnika), a 8,1% bolesnika bilo je na kroničnoj intermitentnoj hemodijalizi. Podatak o pušenju nedostajao je za 34 bolesnika, dok je među preostalih 115 bolesnika 48 bilo aktivnih pušača, a devet bivših. Rezultati prikupljenih podataka o primjeni statina i antitrombotskih lijekova prije hospitalizacije pokazali su da je samo oko polovice bolesnika koristilo statine u terapiji (56,4%), dok je čak 83,89% bolesnika koristilo neki oblik antitrombotske terapije. Acetilsalicilna kiselina (ASK) bila je dio kronične terapije prije prijma u 43,6% bolesnika. Najmanje bolesnika, svega 6%, koristilo je kombinaciju dvojne antiagregacijske terapije prije prijma. Prevalencija liječenja dvojnom antitrombotskom inhibicijom (DPI – od engl. dual platelet inhibition), koja uključuje ASK i malu dozu rivaroksabana, te prevalencija liječenja oralnim antikoagulansima (antagonistom vitamina K – VKA i direktnim oralnim antikoagulansima – DOAK) u terapijskoj dozi prije prijma bile su približno jednake. Prevalencija DPI je iznosila 18,1% (27 bolesnika), dok je za VKA/DOAK bila 16,1% (24 bolesnika) (Table 1). Podatci o prethodnim hospitalizacijama pokazali su da je prethodna revaskularizacija zabilježena u značajnog broja bolesnika (n = 58, 38,9%), dok je u 8,1% ispitivanih bolesnika ranije učinjena velika, a u 10,1% bolesnika mala amputacija (Table 1).

Najčešća metoda liječenja CLTI u promatranoj hospitalizaciji bila je endovaskularna revaskularizacija, koja je učinjena u 93 bolesnika (62,4%), dok je kirurški revaskularizirano 26 bolesnika (17,4%). Hibridna revaskularizacija, koja kombinira endovaskularne i otvorene kirurške tehnike, učinjena je u sedam bolesnika (4,7%). U 23 (15,4%) bolesnika revaskularizacija nije bila moguća i nastavljeno je medikamentno liječenje (Figure 1).

Medijan trajanja hospitalizacije iznosio je sedam dana (IQR 4–12). Bolesnici liječeni kirurškom (12 dana, IQR 8,8–16) ili hibridnom revaskularizacijom (14 dana, IQR 8–20) bili su značajno dulje hospitalizirani od bolesnika liječenih endovaskularnim metodama (6 dana, IQR 4–10, p=0,000; p=0,043). Također, trajanje hospitalizacije bilo je značajno dulje u kirurški ili hibridno liječenih bolesnika u usporedbi s bolesnicima koji nisu revaskularizirani (6 dana, IQR 3–10, p=0,001; p=0,04). Interkvartilni rasponi bili su približno jednaki za prve tri skupine, dok je najširi interkvartilni raspon imala skupina bolesnika u kojih je učinjena hibridna revaskularizacija (IQR 8–20), a zabilježeno je jedno ekstremno odstupanje u trajanju hospitalizacije u endovaskularnoj skupini (70 dana) (Figure 2).

U promatranoj hospitalizaciji velika amputacija učinjena je u devet (6%) bolesnika, a mala amputacija u trinaest (8,7%) bolesnika. Nije bilo značajne razlike u hospitalnom broju velikih ili malih amputacija ovisno o strategiji revaskularizacije (Table 2).

Tijekom hospitalizacije preminula su tri bolesnika, od kojih su dva bila liječena endovaskularnim pristupom, a jedan hibridnom metodom. Nijedan od navedenih smrtnih ishoda nije se dogodio prilikom samog postupka revaskularizacije, već u daljnjem tijeku bolničkog liječenja. Jedan od endovaskularnim pristupom liječenih bolesnika preminuo je od posljedica akutnog infarkta miokarda koji je razvio tijekom hospitalizacije, a drugi od posljedica produljenoga infektivnog zbivanja kronične rane bataljka koja je zahtijevala opetovana kirurška zbrinjavanja i na koncu rezultirala multiorganskim zatajenjem i smrću. Bolesnik liječen hibridnom metodom preminuo je od septičnog zbivanja posljedično pneumoniji koju je razvio tijekom boravka u bolnici. Nije utvrđena statistički značajna povezanost između mortaliteta i primijenjenog načina revaskularizacije (p=0,095) (Table 2).

Tijekom jednogodišnjeg razdoblja praćenja nakon promatrane hospitalizacije, neovisno o strategiji revaskularizacije, AFS je zabilježen u 63,8% bolesnika, što znači da je 95 bolesnika izbjeglo veliku amputaciju ili smrt. Unutar godinu dana od otpusta, 55 bolesnika (36,9%) bilo je ponovno hospitalizirano zbog CLTI, velika amputacija je učinjena u 27 bolesnika (18,1%), a smrtni ishod zabilježen je u 26 bolesnika (17,4%) (Figure 3). Od svih umrlih u jednogodišnjem praćenju, točan uzrok smrti poznat je u devetero bolesnika – jedan bolesnik je umro od srčanog udara u promatranoj hospitalizaciji, jedan od komplikacija maligne bolesti, a sedmero od komplikacija infektivnog zbivanja (od čega dvoje u promatranoj hospitalizaciji). Za ostale bolesnike ovim retrospektivnim istraživanjem nismo mogli utvrditi točan uzrok smrti.

Analizirajući ishode ovisno o dvama najčešćim načinima revaskularizacije, AFS u endovaskularnoj skupini iznosio je 62%, dok je u kirurškoj skupini bio 77% (p=0,167). Razlike u jednogodišnjem MALE-u i ponovnim hospitalizacijama zbog CLTI također nisu bile statistički značajne između ovih dvaju načina revaskularizacije (Table 3).

Ovo retrospektivno istraživanje prikazuje analizu iskustva jednoga tercijarnog centra u liječenju bolesnika s CLTI te nam pruža uvid u rane i jednogodišnje ishode te kliničke karakteristike bolesnika. Jednogodišnji AFS u naših bolesnika iznosio je 63,8%, dok su mortalitet i velike amputacije zabilježeni u 17,4% i 18,1% bolesnika. Slične rezultate navode Conte i suradnici u GVG smjernicama s rasponom jednogodišnjeg AFS-a od 50% do 70%, ovisno o karakteristikama bolesnika i primijenjenim terapijskim strategijama. (1) Gornik i suradnici u AHA smjernicama ističu raspon jednogodišnjeg mortaliteta za CLTI bolesnike između 15% i 25%, ovisno o težini bolesti i prisutnosti komorbiditeta. (8) Visoka stopa mortaliteta i amputacija u bolesnika s CLTI posebno je izražena u bolesnika s dugotrajnom šećernom bolešću i kroničnim bubrežnim zatajenjem, kao i u bolesnika u kojih revaskularizacija nije moguća. (9) Od 149 naših bolesnika, njih 23 (15,4%) nije imalo pogodne lezije za bilo koji oblik revaskularizacije. Ovaj podatak nije iznenađenje, jer prema literaturnim podatcima CLTI bez mogućnosti za revaskularizaciju opisivani su u do 20% bolesnika. (10, 11) Prosječna dob naših bolesnika bila je 68,3 godine, uz veću zastupljenost muškaraca u usporedbi sa ženama, što je u skladu s postojećim podatcima u literaturi koji ukazuju na veću prevalenciju periferne arterijske bolesti u muškoj populaciji. (12–14) U provedenom istraživanju, arterijska hipertenzija i šećerna bolest prepoznati su kao najčešći komorbiditeti. Slične komorbiditete bilježe i druge studije koje naglašavaju važnost korekcije čimbenika rizika i multidisciplinarni pristup u liječenju. (2, 3, 15) U našem ispitivanju samo 56% bolesnika uzimalo je statine prije prijma u bolnicu, što je u skladu s dostupnim istraživanjima koja pokazuju da je oko 62% bolesnika sa simptomatskom PAB bilo na statinskoj terapiji. Navedeno ukazuje na nisku adherenciju u uzimanju optimalne medikamentne terapije za ovu bolest. (16) Osim toga, dosadašnja ispitivanja pokazala su da je adherencija u uzimanju antiagregacijske terapije u bolesnika s PAB iznosila 58 – 68% (16), dok je u našoj ispitivanoj populaciji neki oblik antitrombotske terapije imalo gotovo 84% bolesnika. Mogući razlog je taj što je oko 39% naših bolesnika već ranije bilo podvrgnuto revaskularizaciji zbog PAB, a bili su praćeni i liječeni u tercijarnom centru.

Produljenje životnog vijeka populacije, kao i napretci revaskularizacijskih tehnika, dovode do porasta broja ponovnih revaskularizacijskih postupaka. (17, 18) Istraživanja su pokazala da je prethodna revaskularizacija rizični čimbenik za ponovnu hospitalizaciju i reintervenciju. (19) Rezultati ovog istraživanja potvrdili su da je značajan dio bolesnika imao povijest prethodnih vaskularnih intervencija. Očekivano, stopa ponovne hospitalizacije zbog CLTI u jednogodišnjem praćenju naših bolesnika nije bila zanemariva i iznosila je 36,9%.

U većine naših bolesnika učinjena je endovaskularna revaskularizacija, što je u skladu s globalnim trendom sve veće preferencije za manje invazivnim pristupima u liječenju vaskularnih bolesti. Iako su kirurški i hibridni pristupi u našem istraživanju imali dulje trajanje hospitalizacije, nisu zabilježene statistički značajne razlike u mortalitetu ili stopi amputacija tijekom hospitalizacije između različitih metoda revaskularizacije. Ovo je u skladu s literaturom koja sugerira da i endovaskularni i kirurški pristup mogu biti učinkoviti, ovisno o kliničkim karakteristikama bolesnika i morfologiji, duljini i distribuciji okluzivnih lezija. (20, 21)

Efikasna revaskularizacija je temelj očuvanja ishemičnog ekstremiteta u bolesnika s CLTI. Odabir optimalnog načina revaskularizacije otežan je brzim razvojem novih tehnologija i nedostatkom visokokvalitetnih dokaza o dugotrajnoj učinkovitosti. Do 2022. godine samo je jedno randomizirano istraživanje iz 2005. godine (BASIL) uspoređivalo ishode endovaskularne i kirurške revaskularizacije u bolesnika s kritičnom ishemijom ekstremiteta. Slično našim rezultatima, navedeno istraživanje nije našlo razlike u AFS-u između kirurške ili endovaskularne revaskularizacije u dvogodišnjem praćenju, međutim nakon dvije godine kirurška revaskularizacija bila je povezana s boljim AFS-om. (22) Zanimljivi su recentno objavljeni rezultati dviju dugo očekivanih, randomiziranih studija: BEST-CLI i BASIL-2. (23, 24) BASIL-2, istraživanje bolesnika s CLTI (medijan dobi 72 godine i medijan praćenja 40 mjeseci), pokazalo je superiorni AFS u endovaskularnoj skupini i to zbog nešto većeg mortaliteta u kirurškoj skupini bolesnika. (24) Istraživanje BEST-CLI obuhvatilo je značajno više ispitanika od BASIL-2 (1.434 ispitanika, prosječne dobi 67 godina) i za razliku od BASIL-2 dokazalo da bolesnici s CLTI koji su revaskularizirani kirurški s venskom premosnicom imaju statistički značajno manju stopu mortaliteta i MALE-a od endovaskularne skupine. (23)

Odluka o načinu revaskularizacije u praksi nije jednostavna. Poznato je da varijabilnost u pristupima liječenju CLTI pridonosi značajnim razlikama u kliničkim ishodima. (3) Prisutni komorbiditeti, a osobito kardiovaskularni status bolesnika, značajno utječu na izbor revaskularizacije. Bolesnici s CLTI imaju više nego dvostruko veću stopu infarkta miokarda i smrtnosti od svih uzroka u usporedbi s ostalim bolesnicima koji imaju PAB i ABI ≤0,90. (25) Također, postoperativno razdoblje nosi povećani rizik od velikih kardiovaskularnih događaja, stoga smjernice Europskoga kardiološkog društva preporučuju individualnu procjenu periproceduralnog rizika, pri čemu se bolesnici kategoriziraju u skupine prosječnog (periproceduralna smrtnost <5%, preživljenje na dvije godine >50%) ili visokog rizika (periproceduralna smrtnost ≥5%, preživljenje na dvije godine ≤50%). U bolesnika s dobrom autolognom venom i niskim kirurškim rizikom može se razmotriti infraingvinalna premosnica, dok se u bolesnika s povećanim kirurškim rizikom ili neadekvatnom autolognom venom endovaskularno liječenje može smatrati terapijom prvog izbora. Ovakav pažljivi pristup u razmatranju obiju opcija revaskularizacije omogućuje optimalno donošenje odluka u multidisciplinarnom timu s ciljem poboljšanja ishoda i smanjenja periproceduralnog rizika. (7)

Bolesnici s CLTI su heterogena skupina, često fragilna, s multiplim komorbiditetima, različitim čimbenicima rizika, težinom ishemije i anatomskom distribucijom okluzivnih promjena arterija nogu. Naši rezultati ujednačenih ranih i jednogodišnjih ishoda, neovisno o metodi revaskularizacije, mogu ukazivati na dobre kliničke procjene i terapijske postupke multidisciplinarnog tima jednog centra.

Istraživanje ima određena ograničenja i nedostatke. Riječ je o retrospektivnom istraživanju jednog centra i relativno malom uzorku bolesnika. Arbitrarno je određeno vrijeme praćenja od godine dana. Dominacija endovaskularne revaskularizacije sukladna je globalnim trendovima, no zbog veličine našeg uzorka mogla je imati utjecaj na rezultate. Podatci o postrevaskularizacijskom cijeljenju rana, duljini i distribuciji lezija, kao i različitim endovaskularnim tehnikama i vrsti kirurških premosnica nisu prikupljani. Usprkos ovim nedostatcima, naše istraživanje pruža korisne kliničke podatke o ranim i jednogodišnjim kliničkim ishodima u bolesnika s CLTI. Nova multicentrična istraživanja na većem broju ispitanika potrebna su kako bi se bolje definirali prediktori povećanog rizika amputacije i mortaliteta u bolesnika s CLTI.

Rezultati ovog istraživanja pokazuju da, unatoč različitim metodama revaskularizacije, ne postoji značajna razlika u stopama jednogodišnjeg AFS-a i mortaliteta u bolesnika s CLTI liječenih u KBC-u Zagreb. Iako je kirurška revaskularizacija imala tendenciju boljih ishoda u usporedbi s endovaskularnim liječenjem, razlike nisu bile statistički značajne.

Istraživanje naglašava važnost individualiziranog pristupa liječenju bolesnika s CLTI, uzimajući u obzir specifične kliničke karakteristike svakog bolesnika, što omogućuje postizanje optimalnih dugoročnih ishoda. Potrebna su dodatna istraživanja koja će uključivati veći broj bolesnika, više promatranih parametara i dulje razdoblje praćenja kako bismo dobili čvrste dokaze za učinkovito liječenje CLTI.