Provedeno je retrospektivno opservacijsko istraživanje u šest specijalističkih ambulanti obiteljske medicine Doma zdravlja Osječko-baranjske županije, od kojih su tri bile smještene u gradu Osijeku, a tri u ruralnim sredinama (dvije u Josipovcu i jedna u Sarvašu). U svim uključenim ambulantama kontrola varfarinske terapije, uključujući određivanje protrombinskog vremena izraženog kao INR, rutinski se provodila u sklopu redovite ambulantne skrbi. Analizirano je razdoblje od 1. siječnja 2022. do 31. prosinca 2024.

Podatci su prikupljeni iz elektroničkih medicinskih kartona u informacijskom sustavu MCS te su prije analize u potpunosti anonimizirani.

U promatranom razdoblju identificirana su 142 bolesnika liječena varfarinom koji su imali barem jedno zabilježeno mjerenje INR-a. Za izračun vremena provedenog u TTR-u u analizu su uključeni samo bolesnici s najmanje tri zabilježena INR mjerenja (n = 113), dok su bolesnici s jednim ili dva mjerenja (n = 29) isključeni zbog nedostatne pouzdanosti procjene TTR-a.

Uključeni su isključivo bolesnici koji su kontinuirano uzimali varfarin i imali redovita mjerenja INR bez duljih prekida u praćenju. Duljim prekidom u praćenju smatran je razmak između dvaju uzastopnih mjerenja INR dulji od 90 dana. Takav razmak prelazi uobičajene intervale praćenja u stabilnih bolesnika te smanjuje pouzdanost procjene TTR-a primjenom linearne interpolacije.

Za svakog ispitanika prikupljeni su demografski podatci (dob i spol), tip ambulante (urbana ili ruralna), indikacija za varfarinsku terapiju te prisutnost komorbiditeta (šećerna bolest, hiperlipidemija i pretilost). Arterijska hipertenzija analizirana je isključivo deskriptivno zbog izrazite neravnoteže u zastupljenosti ispitanika te nije uključena u inferencijalne statističke analize.

Indikacije za varfarinsku terapiju razvrstane su u skupine fibrilacije atrija, venske tromboembolije, srčanih valvularnih proteza i ostalih indikacija. Venska tromboembolija obuhvaćala je duboku vensku trombozu i/ili plućnu emboliju potvrđenu odgovarajućim slikovnim metodama. Ostale indikacije uključivale su heterogenu skupinu rijetkih ili pojedinačnih kliničkih stanja zbog kojih je propisana dugotrajna terapija varfarinom, a koja nisu pripadala kategorijama fibrilacije atrija, venske tromboembolije ili srčanih valvularnih proteza. Skupine bolesnika sa srčanim valvularnim protezama i ostalim indikacijama analizirane su isključivo deskriptivno zbog malog broja ispitanika te nisu uključene u inferencijalne analize.

Vrijednost TTR-a izračunata je primjenom Rosendaalove metode linearne interpolacije, pri čemu se između uzastopnih mjerenja INR pretpostavlja linearna promjena vrijednosti, a TTR se definira kao udio vremena tijekom kojeg interpolirana krivulja vrijednosti INR boravi unutar unaprijed definiranog terapijskog raspona. (3) Terapijski raspon definiran je kao INR 2,5 – 3,5 kod bolesnika s mehaničkim srčanim valvulama, odnosno 2,0 – 3,0 kod svih ostalih indikacija.

Kategoričke varijable prikazane su kao apsolutne i relativne frekvencije (broj i postotak). Kontinuirane varijable prikazane su kao medijan i interkvartilni raspon (engl. interquartile range, IQR). Vrijednosti TTR-a analizirane su kao kontinuirana varijabla te dodatno binarnom kategorizacijom, pri čemu je TTR ≥70% definiran kao optimalna kvaliteta varfarinske antikoagulacijske terapije, u skladu s važećim smjernicama Europskoga kardiološkog društva i smjernicama Američkog koledža za bolesti prsnog koša (engl. American College of Chest Physicians, ACCP). (1, 2)

Razlike u kontinuiranim varijablama između dviju nezavisnih skupina analizirane su Mann-Whitneyjevim U-testom, uz procjenu razlike medijana Hodges-Lehmannovom metodom i pripadajuće 95% intervale pouzdanosti (engl. confidence interval, CI). Razlike između tri ili više skupina analizirane su Kruskal-Wallisovim testom. Razlike u kategoričkim varijablama analizirane su χ²-testom ili Fisherovim egzaktnim testom, ovisno o očekivanim frekvencijama. Sve p-vrijednosti bile su dvostrane, a razina statističke značajnosti postavljena je na p <0,05.

Statistička analiza provedena je uporabom statističkog paketa MedCalc® Statistical Software, verzija 23.4.8 (MedCalc Software Ltd, Ostend, Belgija).

Tijekom pripreme rukopisa korišten je alat potpomognut umjetnom inteligencijom (veliki jezični model – ChatGPT) isključivo za jezično i stilističko oblikovanje teksta. Korištenje navedenog alata nije imalo utjecaj na dizajn istraživanja, prikupljanje podataka, statističku analizu niti interpretaciju rezultata. Autori su u potpunosti odgovorni za sadržaj rada.

Istraživanje je provedeno u skladu s etičkim načelima Helsinške deklaracije iz 2000. godine i njezinim dopunama iz 2002. i 2004. godine. Etičko odobrenje dalo je Etičko povjerenstvo Doma zdravlja Osječko-baranjske županije. Svi podatci korišteni u analizi bili su anonimizirani.

U istraživanje je uključeno 113 ispitanika liječenih varfarinom, od kojih je 59 (52,2%) bilo ženskog, a 54 (47,8%) muškog spola. Više od polovice ispitanika bilo je u dobi od ≥75 godina (52,2%), a većina je bila praćena u ruralnim ambulantama obiteljske medicine (55,8%). Najčešća indikacija za varfarinsku terapiju bila je fibrilacija atrija, prisutna kod 76 (67,3%) ispitanika, dok je venska tromboembolija zabilježena kod 21 (18,6%). Srčane valvularne proteze i ostale indikacije bile su rijetko zastupljene (svaka po 7,1%). Među komorbiditetima najčešća je bila arterijska hipertenzija (95,6%), dok su šećerna bolest, hiperlipidemija i pretilost bile prisutne kod 39,8%, 33,6% i 21,2% ispitanika (Table 1).

Medijan TTR-a, izračunat Rosendaalovom metodom, iznosio je 55% (IQR 33,9 – 74,6), uz raspon vrijednosti od 0 do 97,5%. Medijan dobi ispitanika iznosio je 75 godina (IQR 66,5 – 81,5; raspon 41 – 99). Medijan trajanja praćenja, izražen kao vrijeme od prvog do posljednjeg zabilježenog mjerenja INR, iznosio je 22,6 mjeseci (IQR 8,6 – 34,4), uz maksimalno trajanje praćenja od 36,1 mjesec. Medijan broja mjerenja INR po ispitaniku iznosio je 16 (IQR 6,5 – 25; raspon 3 – 40). Tijekom praćenja zabilježena je umjerena varijabilnost vrijednosti INR, s medijanom najniže vrijednosti od 1,4 (IQR 1,2 – 1,7) i medijanom najviše vrijednosti od 3,5 (IQR 2,9 – 4,1) (Table 2).

Usporedbom kontinuiranih vrijednosti TTR-a prema prisutnosti fibrilacije atrija nije utvrđena statistički značajna razlika. Medijan TTR-a u ispitanika s fibrilacijom atrija iznosio je 55,9% (IQR 37,7 – 76,2), dok je u ispitanika bez fibrilacije atrija iznosio 52,8% (IQR 32,6 – 73,3), uz procijenjenu razliku medijana od 2,4% (95% CI −7,5 do 12,9; p = 0,57) (Table 3).

Slično tomu, nije utvrđena statistički značajna razlika u vrijednostima TTR-a prema prisutnosti venske tromboembolije. Medijan TTR-a u ispitanika s venskom tromboembolijom iznosio je 56,8% (IQR 32,6 – 78,4), a u ispitanika bez venske tromboembolije 54,8% (IQR 35,8 – 72,2), uz procijenjenu razliku medijana od 3,7% (95% CI −8,0 do 17,4; p = 0,53) (Table 3).

Analiza TTR-a prema dobnim skupinama također nije pokazala statistički značajne razlike. Iako je uočen trend porasta medijana TTR-a s porastom dobi, razlike između dobnih skupina nisu dosegnule statističku značajnost (p = 0,10) (Table 4).

Prema binarnoj kategorizaciji kvalitete varfarinske terapije, optimalnu kvalitetu terapije (TTR ≥ 70%) postiglo je 39 (34,5%) ispitanika, dok je njih 74 (65,5%) imalo suboptimalnu kvalitetu terapije (TTR < 70%). Nisu utvrđene statistički značajne razlike u udjelu ispitanika s TTR ≥ 70% prema analiziranim demografskim i kliničkim obilježjima (sve p > 0,05; Table 5).

U ovom istraživanju procijenjena je kvaliteta varfarinske antikoagulacijske terapije u ambulantama obiteljske medicine primjenom pokazatelja TTR-a. Glavni nalaz studije jest da je kvaliteta terapije u promatranom okruženju pretežno suboptimalna, pri čemu je tek oko trećine bolesnika postiglo preporučeni prag TTR-a ≥70%. Ovi rezultati upućuju na to da upravljanje varfarinskom terapijom u svakodnevnoj praksi primarne zdravstvene zaštite i dalje predstavlja značajan klinički izazov.

Dobiveni nalazi u skladu su s rezultatima ranijih istraživanja i metaanaliza provedenih u stvarnim kliničkim uvjetima, koje dosljedno pokazuju da se prosječne vrijednosti TTR-a kod bolesnika liječenih varfarinom kreću oko 55 – 60%. (4–6) Istraživanja provedena u primarnoj zdravstvenoj zaštiti također ukazuju na ograničenu kontrolu kvalitete antikoagulacijske terapije, pri čemu su Urbonas i suradnici zabilježili još niže vrijednosti TTR-a među bolesnicima liječenima varfarinom. (11)

Suprotno tomu, istraživanja provedena u ambulantama specijaliziranim za antikoagulaciju ili u okviru strukturiranih programa skrbi redovito bilježe više vrijednosti TTR-a i stabilniji INR. (9, 10) Razlike između ovih modela skrbi vjerojatno su posljedica češćeg praćenja, standardiziranih protokola, veće dostupnosti edukacije bolesnika te sustavnijeg praćenja adherencije.

Vrijednosti TTR-a utvrđene u ovom istraživanju imaju važne kliničke implikacije. Ranija istraživanja pokazala su da je niži TTR povezan s povećanim rizikom tromboembolijskih komplikacija, velikih krvarenja, hospitalizacija i smrtnosti kod bolesnika liječenih varfarinom. (4, 5) Nasuprot tomu, održavanje TTR-a ≥70% povezano je s manjim rizikom tromboembolijskih i hemoragijskih komplikacija. (2) Medijan TTR-a od 55% utvrđen u ovom istraživanju stoga upućuje na potencijalno povećani rizik nepovoljnih kliničkih ishoda u dijela bolesnika liječenih u ambulantama obiteljske medicine.

Posljednjih godina u kliničkoj praksi bilježi se sve veća primjena direktnih oralnih antikoagulansa (DOAK), kako u svijetu, tako i u Republici Hrvatskoj. Istraživanja iz stvarne kliničke prakse pokazuju postupan porast primjene DOAK-a uz istodobno smanjenje primjene antagonista vitamina K u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija. (12) Direktni oralni antikoagulansi u mnogim su indikacijama postali preferirana terapijska opcija zbog predvidljivijeg farmakokinetičkog profila, manjeg broja interakcija s hranom i lijekovima te izostanka potrebe za rutinskim laboratorijskim praćenjem INR-a. Istraživanja su pokazala da direktni oralni antikoagulansi u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija učinkovito smanjuju rizik tromboembolijskih događaja te istodobno imaju povoljniji sigurnosni profil, osobito u pogledu intrakranijalnih krvarenja i smrtnosti. (13) Međutim, istraživanja pokazuju da bolesnici s dobro reguliranom varfarinskom terapijom, osobito oni s visokim vrijednostima TTR-a, mogu imati sličan rizik velikih krvarenja, tromboembolijskih događaja i ukupno preživljenje kao bolesnici liječeni direktnim oralnim antikoagulansima. (12)

Unatoč sve široj primjeni direktnih oralnih antikoagulansa, varfarin i dalje ima važnu ulogu u liječenju pojedinih skupina bolesnika, osobito onih s mehaničkim srčanim valvulama, umjerenom do teškom mitralnom stenozom, trostruko pozitivnim antifosfolipidnim sindromom te određenim oblicima teškog oštećenja bubrežne ili jetrene funkcije, kod kojih je primjena direktnih oralnih antikoagulansa ograničena ili nije preporučena. (2) Dodatno, dostupnost terapije, troškovna prihvatljivost i dugogodišnje kliničko iskustvo također mogu utjecati na odabir antikoagulantnog liječenja u svakodnevnoj kliničkoj praksi. U tom kontekstu, rezultati ovog istraživanja dodatno naglašavaju važnost kvalitetnog praćenja i optimizacije varfarinske terapije u ambulantama obiteljske medicine.

U ovom istraživanju nisu utvrđene statistički značajne razlike u vrijednostima TTR-a s obzirom na dob, spol, tip ambulante, indikaciju za varfarinsku terapiju niti prisutnost analiziranih komorbiditeta. Ovakav nalaz sugerira da suboptimalna kvaliteta varfarinske terapije nije ograničena na specifične podskupine bolesnika, već predstavlja širi organizacijski izazov u primarnoj zdravstvenoj zaštiti. Ipak, valja uzeti u obzir da relativno ograničena veličina uzorka može smanjiti statističku snagu za detekciju manjih, ali potencijalno klinički relevantnih razlika između skupina.

Farmakološka obilježja varfarina, uključujući usku terapijsku širinu, brojne interakcije s hranom i lijekovima te izraženu interindividualnu varijabilnost metabolizma, predstavljaju trajan izazov u postizanju stabilne antikoagulacije. (14) Osim farmakoloških čimbenika, važnu ulogu imaju i nefarmakološki aspekti, poput adherencije bolesnika, razine informiranosti o terapiji te redovitosti kontrola. Studija WARFARIN-TR pokazala je da bolesnici s boljom informiranošću o varfarinskoj terapiji postižu višu kvalitetu antikoagulacije (15), dok su druga istraživanja identificirala lošu suradljivost kao jedan od ključnih čimbenika nestabilnog INR-a (16).

Prag TTR-a ≥70%, korišten kao primarni ishod u ovom istraživanju, temelji se na važećim smjernicama ESC-a i drugim relevantnim preporukama, koje ističu da se pri takvoj razini kontrole postiže povoljniji odnos koristi i rizika terapije antagonistima vitamina K. (2) Nalaz da većina bolesnika u ovom istraživanju ne doseže navedeni prag naglašava potrebu za unaprjeđenjem organizacije praćenja varfarinske terapije u primarnoj zdravstvenoj zaštiti. To može uključivati bolje strukturirane modele skrbi, dodatnu edukaciju bolesnika, standardizirane protokole praćenja te, gdje je to izvedivo, suradnju sa specijaliziranim bolničkim ustanovama koje provode praćenje antikoagulacijske terapije.

Prema dostupnoj literaturi, ovo je prvo istraživanje u Republici Hrvatskoj koje u okruženju obiteljske medicine sustavno procjenjuje kvalitetu varfarinske terapije primjenom TTR-a izračunatog Rosendaalovom metodom. Time se omogućuje usporedivost rezultata s međunarodnim istraživanjima te pruža uvid u stvarnu kliničku praksu primarne zdravstvene zaštite. Ograničenja ovog istraživanja uključuju njegov retrospektivni dizajn, relativno mali uzorak te oslanjanje na podatke iz elektroničkih medicinskih kartona. Retrospektivni pristup onemogućuje kontrolu svih potencijalnih zbunjujućih čimbenika, a ograničena veličina uzorka može smanjiti statističku snagu za detekciju manjih razlika između skupina. Dodatno, isključenje bolesnika s manje od tri mjerenja INR moglo je dovesti do selekcijske pristranosti, budući da su iz analize izostavljeni bolesnici s potencijalno nestabilnijim praćenjem ili kraćim trajanjem terapije. Oslanjanje na elektroničke medicinske zapise može ograničiti dostupnost pojedinih kliničkih i bihevioralnih varijabli, poput adherencije, prehrambenih navika, promjena doziranja ili interakcija s drugim lijekovima tijekom praćenja. U ovom istraživanju nisu analizirani klinički ishodi poput velikih krvarenja, tromboembolijskih događaja ili hospitalizacija povezanih s antikoagulacijskom terapijom, zbog čega nije moguće izravno procijeniti povezanost utvrđene kvalitete antikoagulacije s kliničkim ishodima. Također, istraživanje je provedeno u ograničenom broju ambulanti, što može utjecati na opću primjenjivost rezultata. Unatoč navedenim ograničenjima, duljina razdoblja praćenja i primjena standardizirane Rosendaalove metode izračuna TTR-a predstavljaju važne metodološke prednosti ovog rada.

Kvaliteta varfarinske antikoagulacijske terapije u ambulantama obiteljske medicine u ovom istraživanju bila je pretežno suboptimalna. Medijan vremena provedenog u terapijskom rasponu iznosio je 55%, a preporučeni prag TTR-a ≥70% postigla je približno trećina bolesnika. Nisu utvrđene statistički značajne razlike u vrijednostima TTR-a s obzirom na dob, spol, tip ambulante, osnovnu indikaciju za varfarinsku terapiju niti prisutnost analiziranih komorbiditeta. Dobiveni rezultati upućuju na potrebu za unaprjeđenjem organizacije i strukturiranog praćenja varfarinske terapije u primarnoj zdravstvenoj zaštiti s ciljem poboljšanja kvalitete antikoagulacije i potencijalnog smanjenja rizika tromboembolijskih i hemoragijskih komplikacija.