Ovo je retrospektivna presječna studija provedena od listopada 2022. do svibnja 2023. godine. Ispitivani su demografski, laboratorijski, klinički i 24-satni ambulantni podatci o krvnom tlaku 104 odraslih bolesnika hospitaliziranih na Klinici za nefrologiju KCUS-a.

Krvni tlak je mjeren tri puta u toku studije slijedeći preporuke Europskog društva za hipertenziju iz 2021. godine za bolničko i vanbolničko mjerenje arterijskog tlaka. Prvi put je mjeren prilikom prijma pacijenta na bolničko liječenje korištenjem standardiziranoga aneroidnog sfingmomanometra, model Bosso Clinicus II, nakon prethodnog odmora u sjedećem položaju pet minuta. Drugo mjerenje je bilo tijekom bolničkog liječenja korištenjem validiranoga oscilometrijskoga automatskog sredstva Boso TM-2450, koje je mjerilo tlak u danu tijekom 30 minuta i noću tijekom sat vremena. Dnevna i noćna mjerenja iznosila su po 12 sati tijekom 24 sata. Minimalno 70% izmjerenih vrijednosti moralo je biti ispravno kako bi nalaz bio uzet u razmatranje. Korištena je manšeta za ruku odgovarajuće širine. Od ispitanika je traženo da vode pisanu evidenciju dnevnih aktivnosti. Treće mjerenje krv-

nog tlaka bilo je tri mjeseca nakon otpusta s Klinike. Ukupno 94 bolesnika imala su adekvatno izmjerene vrijednosti KMAT-a i povijesti bolesti podobne za uključenje u studiju.

Fenotipovi hipertenzije kod liječenih pacijenata definirani su kao nekontrolirana hipertenzija bijele kute (klinički sistolički krvni tlak ≥140 mm Hg ili dijastolički ≥90 mm Hg i 24-satni sistolički tlak <130 mm Hg i dijastolički <80 mm Hg), maskirna nekontrolirana hipertenzija (klinički sistolički tlak <140 mm Hg i dijastolički <90 mm Hg i 24-satni sistolički tlak ≥130 mm Hg ili dijastolički ≥80 mm Hg), trajna nekontrolirana hipertenzija (klinički sistolički tlak ≥140 mm Hg ili dijastolički ≥90 mm Hg i ambulantni 24-satni sistolički tlak ≥130 mm Hg ili dijastolički ≥80 mm Hg), ili kontrolirana hipertenzija kod liječenih odnosno normotenzija kod zdravih (klinički sistolički tlak <140 mm Hg i dijastolički <90 mm Hg i 24-satni sistolički tlak <130 mm Hg i dijastolički <80 mm Hg).

Razlike u vrijednosti dnevnog i noćnog tlaka – dipping status bile su definirane kao: dipper (kada je noćni sistolički i dijastolički pad tlaka bio 10 – 20% tijekom spavanja), non-dippers (kada je noćni pad bio

<10% ili bez sniženja noćnoga srednjeg tlaka), reverzni dipper (ako je dolazilo do porasta krvnog tlaka tijekom noći) te ekstremni dipper (ako su vrijednosti pada krvnog tlaka bile više od 20%).

Proteinurija je podijeljena na normalnu, umjerenu i tešku. Proteinurija je određivana turbidimetrijskom metodom na aparatu Roche/Hitachi cobas c 503.

Statistička analiza je provedena korištenjem programa IBM SPSS Statistics 29.0. Statistička značajnost je bila određena p-vrijednošću ≤0,05. Deskriptivne metode su koristile srednju vrijednost i standardnu devijaciju (SD) za kontinuirane podatke i frekvencije i postotke za kategorijske podatke. Tablice su korištene kao sredstva za vizualizaciju.

Ukupno je bilo 94 ispitanika, uključujući one koji su bili živi na kraju studije (82 pacijenta) i one koji su umrli tijekom praćenja (12 pacijenata). U studiji je ispitivano 46 (48,9%) muškaraca i 48 (51,1%) žena. Prosječna dob ispitanika bila je 58,7±14,0. Tijekom studije umrlo je 12 ispitanika prosječne dobi 71,2±8,12 godina. Prosječna dob ispitanika koji su bili živi na kraju studije bila je 56,8±13,8 godina. Srednja vrijednost kliničkoga sistoličkog tlaka iznosila je 146,56±27,6 mmHg, a kliničkoga dijastoličkog tlaka 85,9±14,6 mmHg. Karateristike ispitivane populacije su naznačene u Table 1.

Najveći broj naših pacijenata, 40% (37/93), imao je stadij 5 KBZ-a, dok je onih s urednom bubrežnom funkcijom 25% (23/93). Prethodnu dijagnozu povišenoga krvnog tlaka imalo je 89% (83/93) ispitanih osoba.

U ispitivanoj grupi evidentna je značajna spola razlika: u grupi preminulih značajno je veći udio žena među umrlim pacijentima (61,5%) u odnosu na muškarce (30,8%). Dob preminulih ispitanika u odnosu na žive znatno je viša (71,2 vs 56,8 godina), što naglašava važnost starosti kao čimbenika rizika. Među bolestima kao značajan prediktor mortaliteta izdvaja se kronično bubrežno zatajenje, sa znatno većom prevalencijom među umrlima (92,3%) u odnosu na grupu koja je preživjela (71,9%). Nadalje, među svim pacijentima je 24,4% imalo šećernu bolest. Rezultati pokazuju da je među pacijentima koji su bili živi na kraju studije 21,9% pacijenata imalo šećernu bolest, a među pacijentima koji su umrli tijekom praćenja najveći postotak, njih oko 38,5%, imalo je šećernu bolest.

Najčešći fenotip arterijskog tlaka bila je hipertenzija bijele kute (Figure 1).

Prosječne vrijednosti serumskog kreatinina za cijelu ispitivanu grupu bile su 396 umol/l, dok je srednja vrijednost kreatinin klirensa iznosila 27,0 (10,0 – 81,0) ml/min. Srednja vrijednost proteinurije ispitivane grupe bila je 3,80±7,13 g/d. Podjela ispitanika po spolu, dobi, klirensu kreatinina i terapiji prema fenotipovima je pokazana u Table 2.

Izmjerena proteinurija je pokazala visoko značajne p-vrijednosti (<0,001). Usporedbom razine proteinurije između stadija KBZ-a uočava se da proteinurija ima tendenciju porasta kako KBZ napreduje. Podjela proteinurije prema različitim fenotipovima arterijskog tlaka je prikazana u Table 3.

24-satni sistolički krvni tlak (SBP) značajno je viši kod pacijenata koji su umrli (p-vrijednost = 0,006), što implicira da bi povišeni 24-satni SBP mogao biti povezan s povećanim rizikom od smrtnosti.

24-satni dijastolički krvni tlak (DBP) ne pokazuje značajnu razliku (p-vrijednost = 0,104), što implicira da 24-satni DBP sam po sebi možda nije snažan prediktor mortaliteta. Prelazeći na dnevna i noćna mjerenja, ova mjerenja ne pokazuju statistički značajne razlike među preživjelima i umrlim pacijentima, tako da dnevni i noćni krvni tlak nisu bili tako snažno povezani s mortalitetom u ovoj kohorti.

U studiji je 14 ispitanika bilo kategorizirano kao „dipper sistolički“. U grupi preživjelih njih 13,4% bilo je okarakterizirano kao dipper sistolički, dok je među umrlima 16,6% bilo okarakterizirano kao dipper sistolički. Među svim pacijentima, 41 bolesnik ili 43,6%

od ukupnog broja kategorizirano je kao „non-dipper sistolički“. Među tim pacijentima 38 je preživjelih (41,4%), a umrlih 4 što predstavlja 33% od svih umrlih pacijenata što je vidljivo u Table 1. Ekstremni dipper sistolički predstavlja pacijente čiji sistolički krvni tlak pokazuje još veći pad tijekom noći u usporedbi s danom. U studiji je samo jedan bolesnik imao ovaj dipping status. Reverzni dipper sistolički predstavlja pacijente koji imaju povišen sistolički krvni tlak tijekom noći u usporedbi s danom. U ovoj studiji, 38 ispitanika ili 40,4% kategorizirano je kao rerverzni dipper. Od ovog broja njih 32 (39,0%) bilo je živo na kraju praćenja, dok je šest ispitanika ili 50% od svih ukupno umrlih preminulo kako je vidljivo u Table 1. Kada je riječ o dijastoličkom dipping statusu, 13,8% ukupnih ispitanika je kategorizirano kao dipper dijastolički. Ekstremni dipper dijastolički imalo je oko 1,21% ispitanika. Non-dipper dijastolički imalo je 41,4% pacijenata, a 40,4% je spadalo u grupu reverznih dippera dijastoličkih.

Sve kategorije dipping statusa pokazuju visoko značajne razlike između dviju skupina preživjelih i umrlih s p <0,001, što ukazuje da je dipping status krvnog tlaka povezan s ishodima preživljenja.

Kada je riječ o analizi pojave stupnjeva KBZ-a, šećerne bolesti te fenotipova hipertenzije prema spolu ispitanika zanimljivo je primijetiti da, iako i muškarci i žene pokazuju prilično jednaku distribuciju u ranijim fazama (stupnjeve 1 do 3), čini se da postoji uočljiva spolna razlika u kasnijim fazama. Stupanj 4 ima veći udio muškaraca, dok stupanj 5 ima veći udio žena (Figure 2).

Važno je napomenuti da u grupi onih koji su umrli više muškaraca pati od fenotipa hipertenzija bijele kute. Trajna nekontrolirana hipertenzija, s druge strane, ima distribuciju koja je ravnomjernije podijeljena između muškaraca i žena, s malom dominacijom muškaraca među onima koji imaju ovaj fenotip i još su živi. Više žena nego muškaraca pogođeno je kontroliranom hipertenzijom, međutim manje je ljudi preminulo s ovim stanjem. Čini se da ti fenotipovi općenito različito utječu na muškarce i žene, pri čemu se hipertenzija bijele kute više uočava kod muškaraca, a kontrolirana hipertenzija više kod žena.

U periodu od 1990. do 2018. godine kronična bubrežna bolest pomakla se kao uzrok smrti s 27. mjesta na deseto. Jedino je HIV/AIDS imao ovoliku brzinu napredovanja kao uzrok smrti u modernoj medicini. (6) Procjene govore da jedna od deset odraslih osoba ima kroničnu bubrežnu bolest ili 10% populacije. (7) Povišeni arterijski krvni tlak, s druge strane, smatra se najraširenijom bolešću modernog doba. Snažan i dokazan čimbenik rizika za nepovoljne kardiovaskularne ishode kao i preživljenje, arterijska hipertenzija ujedno je i čest uzrok kronične bubrežne bolesti. Također, ona je i posljedica bubrežnog zatajenja. Liječenje hipertenzije dovodi do oporavka bubrežne funkcije i usporavanja njezinog propadanja. Ova dvosmjerna povezanost odavno je poznata. Uzrok hipertenzije u ovoj populaciji je multifaktorijalan. Identifikacija različitih hipertenzivnih fenotipova omogućuje nam i prepoznavanje pacijenata koji su u grupi onih s povišenim rizikom.

Prema našim saznanjima, ovo je prva studija u Bosni i Hercegovini koja ima za cilj ustanoviti fenotipove hipertenzije kod bubrežnih bolesnika kao i njihovu rasprostranjenost. Značaj korištenja KMAT-a u dijagnosticiranju povišenoga krvnog tlaka neupitan je. (8-10) Detaljno određivanje fenotipa povišenoga krvnog tlaka dodatno pomaže određivanju adekvatne terapije i smanjenja polipragmazije koja je česta u populaciji bubrežnih bolesnika. U konačnici ciljanom terapijom povećavamo adherentnost oboljelih namjeravajući povećati preživljenje.

Našom studijom ustanovili smo hipertenziju bijele kute kao najčešći fenotip povišenoga krvnog tlaka u pacijenata s kroničnim bubrežnim zatajenjem. Također smo ustanovili da najveći broj oboljelih spada u grupu non-dippera. Ovakvi rezultati bacaju novo svjetlo na fenotip povišenoga krvnog tlaka u našoj populaciji bubrežnih bolesnika. Hipertenzija bijele kute ranije je uočena kao česta u Italiji i Španiji. I-DARE studija pronašla je ovaj fenotip kao treći nazastupljeniji. (5) Prevalencija hipertenzije bijele kute nađena je u 2,3% Afroamerikanca u studiji AASK, 11% Nijemaca u studiji GCKD, 16,6% ispitanika u kineskoj studiji

C-STRIDE (11), 31,7% kod talijanskih autora (12) te 33% u radu marokanskih autora (13). Postavlja se pitanje: može li geografska diristribucija imati važnost u određivanju fenotipa hipertenzije? Talijanski autori pronašli su hipertenziju bijele kute kao čestu u bubrežnih bolesnika (11), a slične rezultate potvrdili su i Bangash i suradnici u svojoj metaanalizi ustanoviši znatno veću prisutnost od očekivane (14). Naša studija doprinosi tezi da je hipertenzija bijele kute prevalentna u južnom dijelu Europe. Objašnjenje ovakve tvrdnje moglo bi biti među ostalim sociološke, kao i kulturološke prirode područja oko Mediterana. Autori velike metaanalize hipertenziju bijele kute povezuju sa specifičnim tipovima ličnosti. (15) Kako smo već naglasili, poznavanje fenotipa hipertenzije pacijenata od krajnje je praktične važnosti: pretjerana medikacija hipertenzije bijele kute može dovesti do neželjenih učinaka povezanih s terapijom. Studije koje govore o rasprostranjenosti hipertenzije bijele kute rijetke su, čemu su doprinijele različite definicije hipertenzije bijele kute, stara i nova. U posljednjim godinama hipertenzija bijele kute smatra se značajnom zbog mogućnosti pojave oštećenja ciljnih organa. (16) KMAT je od ogromne važnosti u dijagnosticiranju hipertenzije bijele kute zbog činjenice da su hipertenzija bijele kute, non-dipping fenomen te maskirna nekontrolirana hipertenzija češći u kroničnom bubrežnom zatajenju, što KMAT čini nužnim za dijagnozu hipertenzije u ovoj populaciji. (17) U populaciji oboljelih od kronične bubrežne bolesti trećina pacijenata ima pogrešno klasificiran fenotip hipertenzije. (16)

Trajna nekontrolirana hipertenzija u našoj je studiji bila na drugom mjestu prema učestalosti. Broj pacijenata s ovim fenotipom hipertenzije povećavao se kako je napredovao stadij bubrežnog zatajenja te je ona bila najčešći fenotip kod pacijenata u završnom stadiju kronične bubrežne bolesti. Ovakav je nalaz očekivan, što je navođeno i radovima ostalih autora. (18) Nadalje, u našoj studiji proteinurija ima tendenciju porasta kako KBZ napreduje. Upravo je porast proteinurije dokazan kao najjači prediktor pojave sistoličke hipertenzije u nekim ranije objavljenim studijama. (19) Maskirana nekontrolirana hipertenzija je stanje gdje je pacijent normotenzivan tijekom pregleda, ali je inače hipertenzivan. U radu Agarwala i suradnika ustanovljeno je da je 52% ispitanika s KBZ-om imalo maskiranu nekontroliranu hipertenziju, što je pak daleko više od broja koji smo mi ustanovili, jer je kod nas ovaj fenotip bio na pretposljednjem mjestu po učestalosti. (20)

Procjena kretanja vrijednosti krvnog tlaka tijekom noći pokazala je da je najveći broj ispitanika u našoj studiji spadao u grupu non-dippera, sistoličkih i dijastoličkih, što je u populaciji bubrežnih bolesnika očekivan nalaz. (21–23) Na drugom mjestu po učestalosti slijedili su oni koji su reverzni dipperi. Gubitak dipping fenomena bio je povezan s napredovanjem stadija kroničnoga bubrežnog zatajenja gdje je gubitak bubrežne funkcije proporcionalno praćen i gubitkom dipping obrasca. Također, dipping status je bio povezan s ishodima preživljenja. Naime, sve kategorije dipping statusa pokazuju visoko značajne razlike između dviju skupina preživjelih, što ukazuje da je dipping status krvnog tlaka povezan s ishodima preživljenja. Slične rezultate, kada je riječ o preživljenju, imali su i kineski autori (21), kao i istraživači iz Italije koji su pratili veliku grupu pacijenata tijekom nekoliko godina (24). Za razliku od talijanske studije koja je bila duljeg trajanja, naša je bila puno kraća, no rezultat govori u prilog tvrdnji da je dipping status od početka povezan s povećanom smrtnošću.

Ustanovljene fenotipove hipertenzije podijelili smo i ovisno o spolu, ustanovivši da više muškaraca pati od hipertenzije bijele kute, dok je kontrolirana hipertenzija prisutnija kod ženskog spola. Trajna nekontrolirana hipertenzija imala je blagu dominaciju muškaraca. Ovakva je spolna distribucija ispitanika s hipertenzijom bijele kute iznenađujuća, jer je ovaj fenotip hipertenzije u najvećem broju studija češći kod žena nego kod muškaraca te su naši nalazi suprotni većini dosadašnji studija (25–28), ali smo suglasni s velikom studijom indijskih autora (8).

Glavno ograničenje naše studije jest kratko trajanje praćenja bolesnika, kao i heterogenost populacije. U studiji nisu uzeti u obzir različiti uzroci bubrežne bolesti, niti su pacijenti bili razdvojeni s obzirom na duljinu trajanja bubrežnog zatajenja i komorbiditete.

Prevalencija povišenoga krvnog tlaka kod bubrežnih bolesnika je visoka. Česta pojava non-dipping fenomena kao i maskirne hipertenzije i hipertenzije bijele kute pokazuju da samo praćenje krvnog tlaka nije adekvatno. KMAT bi trebao postati zlatni standard za potvrdu adekvatne kontrole krvnog tlaka kod pacijenata s bubrežnom bolešću.