Standardizaciji UZV nalaza uvelike je doprinijelo definiranje karakteristika osnovnih patoloških promjena – izljeva, sinovijalne hipertrofije (engl. synovial hypertrophy, u daljnjem tekstu SH), tenosinovitisa, erozija i entezopatije od strane radne skupine Outcome Measures in Rheumatology (u daljnjem tekstu OMERACT) za UZV 2005. godine. (9) Izljev je tada definiran kao abnormalni hipoehogeni ili anehogeni intraartikularni materijal, koji je pritiskom sonde moguće komprimirati i premjestiti, a ne izražava PD-signal. Sinovijalna hipertrofija je definirana kao abnormalno hipoehogeno intraartikularno tkivo koje je pritiskom sonde slabo kompresibilno i nije ga moguće premjestiti, a može izražavati PD-signal. Tenosinovitis je definiran kao hipoehogeno ili anehogeno zadebljano tkivo s tekućinom ili bez tekućine, koje se nalazi unutar tetivne ovojnice i vidljivo je u dvije projekcije te može izražavati PD-signal. Erozija je definirana kao intraartikularni prekid koštane površine vidljiv u dvije projekcije. Entezopatija je definirana kao abnormalna hipoehogena (gubitak normalne fibrilarne strukture) i/ili zadebljana tetiva ili ligament na hvatištu za kost (povremeno može sadržavati hiperehogene fokuse koji su konzistentni s kalcifikatima). Vidljiva je u dvije projekcije, može izražavati PD-signal te mogu biti prisutni entezofiti, erozije ili iregularitet kosti. (9) Redefinicija navedenih UZV promjena učinjena je 2019. godine. (10) Prethodna definicija iz 2005. godine obuhvaćala je dvije elementarne promjene – sinovijalni izljev i SH te su bilo koja zasebno ili obje zajedno mogle upućivati na sinovitis. (9) „Nova“ definicija UZV detektiranog sinovitisa obuhvaća novi koncept sinovitisa, razgraničavajući SH na B-modu odnosno sivoj skali (engl. gray scale, u daljnjem tekstu GS) i Doppler-modu. Ističe se nužna prisutnost hipoehogene SH za definiranje prisutnosti sinovitisa te za procjenu Doppler-aktivnosti. Termin „sinovijalni izljev“ izostavljen je iz nove definicije jer se pokazao nepouzdanim, budući da se često detektira i kod zdrave populacije. (10) Termin entezopatija sada se isključivo koristi za mehanički nastalo oštećenje uslijed sportskih aktivnosti i ozljeda. Formirana je nova definicija entezitisa, prema kojoj se on opisuje kao hipoehogena ili zadebljana insercija enteze blizu kosti koja izražava Doppler-signal ako je aktivan, a mogu biti prisutni i znakovi strukturalnog oštećenja u vidu entezofita / kalcifikata. Nova definicija tenosinovitisa obuhvaća promjene u B-modu i Doppler-modu, a opisan je kao abnormalno anehogeno i/ili hipoehogeno proširenje tetivne ovojnice, koje može biti povezano s prisutnošću tenosinovijalne tekućine i/ili hipertrofije. Doppler-signal se procjenjuje samo ako postoji proširenje peritendinozne sinovijalne ovojnice na B-modu te mora biti vidljiv u dvije okomite projekcije, unutar peritendinozne sinovijalne ovojnice. Tetivno oštećenje se pak definira kao strukturno oštećenje isključivo u B-modu i to kao interno i/ili periferno fokalno oštećenje tetive, vidljivo u dvije okomite projekcije. Definicija erozije je ostala nepromijenjena. (10)

Osim što je EULAR još prije desetak godina uvrstio UZV u službene preporuke za upotrebu slikovne dijagnostike u RA, 2017. godine izdane su i preporuke za standardizaciju uporabe UZV-a u reumatologiji. (11) Navedenim preporukama definirano je da UZV tehnika pregleda zglobova u reumatologiji obuhvaća pregled u B-modu na kojem dobivamo informacije o morfologiji anatomskih struktura te u Doppler-modu – što se odnosi na PD ili Color Doppler (u daljnjem tekstu CD) na kojem se analizira mikrovaskularni protok. Za UZV pregled potrebno je koristiti linearne sonde visoke rezolucije s frekvencijom 6–14 MHz za duboke i intermedijarno smještene strukture te frekvencije ≥15 MHz za površinske strukture. Prilikom pregleda, sondu je potrebno pozicionirati okomito na koštanu površinu, odnosno paralelno s njom, tako da kortikalni dio bude svijetao, oštar i hiperehogen. Potrebno je koristiti dinamičku tehniku skeniranja (pomicati sondu lijevo-desno, naprijed-nazad, rotirati, mijenjati kut insonacije) kako bi se najbolje vizualizirala struktura od interesa. Kako bi se izbjegla anizotropija, neophodno je prilagođavati kut insonacije kako bi UZV snop stalno bio okomit na tetivna vlakna. Uobičajena tehnika skeniranja vrši se na takav način da je proksimalni dio strukture od interesa smješten na lijevoj strani ekrana, no dopuštene su i druge opcije sve dok je pomicanje slike na ekranu paralelno s usmjerenjem sonde na bolesniku. Pomoću kompresije sondom može se razlikovati kompresibilna nakupina tekućine od nekompresibilnih solidnih struktura. Prilikom korištenja Dopplera bitno je sondu držati što laganije u ruci, uz minimalan pritisak na tkivo ili čak i bez pritiska na tkivo, kako bi se izbjegla kompresija sitnih krvnih žila. Također je preporučljivo koristiti izdašnu količinu UZV gela, posebno kod površinskih struktura kada se primjenjuje minimalna kompresija. Karakteristike na UZV uređaju trebaju se adekvatno podesiti za pregled u B-modu i Doppler-modu. (11)

U literaturi su tijekom godina predlagani različiti bodovni sustavi za kvantifikaciju nalaza UZV u RA. Inicijalno su to bili binarni sustavi koji su bilježili samo prisutnost ili odsutnost patoloških promjena, a potom različiti polukvantitativni bodovni sustavi za procjenu sinovijalnog izljeva, SH, tenosinovitisa i erozija na B-modu i Doppleru. (12, 13)

S obzirom na problem značajne heterogenosti objavljenih bodovnih sustava UZV patoloških promjena, European Alliance of Associations for Rheumatology – Outcome Measures in Rheumatology (u daljnjem tekstu EULAR-OMERACT) radna skupina je 2017. godine objavila konsenzusni bodovni sustav za procjenu sinovitisa u RA. (14, 15) U njemu se sinovitis boduje ocjenama od 0 do 3 u tri kategorije: na sivoj skali, na Doppleru te prema kombiniranom skoru koji obuhvaća i sivu skalu i Doppler. Metakarpofalangealni (u daljnjem tekstu MCP) zglob odabran je kao model za formiranje konsenzusa, a radna skupina EULAR-OMERACT je utvrdila kako je za definiranje UZV prisutnosti sinovitisa i za procjenu Doppler-aktivnosti neophodna prisutnost hipoehogene SH. Kod bodovanja sinovitisa potrebno je koristiti semikvantitativni bodovni sustav EULAR-OMERACT, a ukoliko u istom zglobu postoje područja različite razine aktivnosti konačna ocjena donosi se na temelju područja s maksimalnom razinom. Za UZV procjenu sinovitisa koristi se dorzalni pristup, a kod provođenja multicentričnih kliničkih ispitivanja preporučuje se korištenje standardiziranog skeniranja s pozicijom sonde u središnjoj liniji. Budući da se izljev često nalazi kod zdravih osoba te ovisi i o razini aktivnosti i tjelesnoj težini osobe, odlučeno je da se njegova prisutnost ne boduje. Dozvoljeno je koristiti CD ako je na dostupnom uređaju on osjetljiviji od PD-a. Definiran je protokol UZV pregleda pojedinih zglobova: MCP zglob – longitudinalni dorzalni sken u središnjoj zglobnoj liniji; ručni zglob (radiokarpalni zglob i karpus se evaluiraju zajedno) – dlanovi položeni na stol za pregled uz ručni zglob u neutralnoj poziciji, ramena i laktovi opušteni, laktovi položeni na stol, sken na razini radiolunatnog zgloba; proksimalni interfalangealni (u daljnjem tekstu PIP) zglob – dlanovi položeni na stol za pregled uz ručni zglob u neutralnoj poziciji, sken u dorzalnoj središnjoj liniji; koljeno (suprapatelarni i parapatelarni recesus se ocjenjuju zajedno) – koljeno savijeno pod 30° fleksije za sken suprapatelarnog recesusa u središnjoj liniji, koljeno ekstendirano za sken parapatelarnih recesusa, patelarni retinakul može služiti kao marker parapatelarnoga medijalnog i lateralnog recesusa, Doppler-signal se bilježi samo u parapatelarnim recesusima; metatarzofalangealni (u daljnjem tekstu MTP) zglob – koljeno savijeno pod 30°, stopalo opušteno na podlozi, sken u dorzalnoj središnjoj liniji. (14, 15) Primjeri sinovitisa na sivoj skali i PD te bodovanje prema konsenzusnom bodovnom sustavu EULAR-OMERACT prikazani su na Figure 1 i Figure 2.

Osim samog sinovitisa, u procjeni aktivnosti RA ne smije se zanemariti ni prisutnost tenosinovitisa. Histološki, tenosinovitis ima slične značajke kao i sinovitis, obilježava ga hiperplazija sinovijalne membrane i infiltracija leukocita, posebice CD4 T-stanica i CD68+ makrofaga. (16) Često se tenosinovitis pogrešno proglašava upalom zgloba, budući da je kliničkim pregledom teško razgraničiti koja je točno struktura zahvaćena. (17) Novija istraživanja ukazuju da je tenosinovitis usko povezan s aktivnošću bolesti, omogućava praćenje terapijskog odgovora isto kao i sinovitis te ga se povezuje s nestabilnom remisijom. (12, 18–22) Tenosinovitis također može imati prognostičku vrijednost u kontekstu radiografske progresije erozivnih promjena. (23) Dodatno, dugotrajni tenosinovitis može dovesti do oštećenja i rupture tetive, bilo sinovijalnom proliferacijom ili zbog koštane remodelacije s posljedičnom funkcionalnom onesposobljenošću bolesnika. Na šaci najčešće dolazi do rupture tetive ekstenzora policis longusa (u daljnjem tekstu EPL) i tetive ekstenzora digiti minimi (u daljnjem tekstu EDM). Parcijalne rupture vrlo je teško otkriti kliničkim pregledom, a s obzirom na to da mogu napredovati do kompletnih, uloga UZV-a u evaluaciji tetivnog kontinuiteta veoma je bitna. Oštećenja tetiva su česta u RA, što pokazuju istraživanja Filippucci i suradnika i Micu i suradnika koji su utvrdili njihovu prisutnost u više od 43 odnosno 50% bolesnika. (24, 25) Primjerice, Fillipucci i suradnici su utvrdili parcijalnu rupturu tetiva u 12% i kompletnu u 3%, a Bruyn i suradnici parcijalnu rupturu u 21%, a kompletnu u 2% bolesnika. (16, 24)

Za procjenu tetivnog oštećenja u bolesnika s RA najpouzdanije je analizirati tetivu ekstenzora karpi ulnarisa (u daljnjem tekstu ECU) i tetivu tibijalis posteriora (u daljnjem tekstu TP). Tetiva ECU bila je oštećena u najvećem broju slučajeva, a njezino zahvaćanje se pokazalo prediktorom razvoja erozija. Zbog toga se analiza ECU predlaže kao biomarker aktivnosti RA. (16) S ciljem standardizacije nalaza UZV, radna skupina OMERACT je 2013. godine definirala opis normalne tetivne strukture i tenosinovitisa te formirala bodovni sustav za kvantifikaciju tenosinovitisa. (26) Normalna struktura tetive definirana je kao hiperehogena (relativno prema potkožnom masnom tkivu), uz fibrilarni uzorak (hiperehogene paralelne linije u longitudinalnoj ravnini i hiperehogene točkice u transverzalnoj ravnini). Normalna tetivna sinovijalna ovojnica definirana je kao tanki, regularni hipoehogeni (relativno prema tetivnim vlaknima) halo koji okružuje tetivu ili kao tanke regularne hipoehogene linije ispod i iznad tetive koje se vide u longitudinalnoj i transverzalnoj ravnini. Normalni retinakul (na razini ručnog zgloba i gležnja) i pulleyi (na razini fleksora prstiju) definirani su kao fokalno hipoehogeno (relativno prema tetivnim vlaknima) peritendinozno zadebljanje fibrilarnog uzorka. Tenosinovitis na B-modu definiran je kao abnormalno anehogeno i/ili hipoehogeno (relativno prema tetivnim vlaknima) proširenje tetivne ovojnice koje može biti povezano s prisutnošću tenosinovijalne tekućine i/ili hipertrofijom. Izljev u tetivnoj ovojnici definiran je kao prisutnost abnormalnoga anehogenog ili hipoehogenog (relativno prema tetivnim vlaknima) materijala unutar sinovijalne ovojnice koji može biti lokaliziran ili okružuje tetivu, pritiskom sonde ga se može premjestiti, a vidljiv je u dvije okomite projekcije. Tenosinovijalna hipertrofija definirana je kao prisutnost abnormalnoga hipoehogenog (relativno prema tetivnim vlaknima) tkiva unutar sinovijalne ovojnice koje nije moguće premjestiti pritiskom sonde i slabo je kompresibilno, vidljivo u dvije okomite projekcije. Tenosinovitis na Doppler-modu definiran je kao prisutnost peritendinoznog Doppler-signala unutar sinovijalne ovojnice u dvije okomite projekcije, isključujući nutritivne krvne žile, ako na B-modu postoji peritendinozno proširenje sinovijalne ovojnice. Konačnu ocjenu nužno je temeljiti na procjeni tenosinovitisa u obje projekcije (longitudinalnoj i transverzalnoj). (26) Radna skupina OMERACT-a ujedno je predložila odabir sljedećih tetiva za ultrazvučni pregled: 2. odjeljak ekstenzora šake – extensor carpi radialis brevis i longus (u daljnjem tekstu ECRB/ECRL), 4. odjeljak ekstenzora šake – extensor digitorum communis i extensor indicis proprius (u daljnjem tekstu EDC/EIP), 6. odjeljak ekstenzora šake – ECU, tetive površinskih i dubokih fleksora šake na razini 3. i 4. MCP zgloba, peronealne tetive i tetivu TP. (26, 27) Primjeri tenosinovitisa na sivoj skali i PD te bodovanje prema bodovnom sustavu OMERACT za tenosinovits prikazani su na Figure 3 i Figure 4. Radna skupina OMERACT-a definirala je 2014. godine i konsenzusni bodovni sustav za tetivno oštećenje u RA koji se sastoji od tri stupnja: normalno, minimalno i srednje oštećenje, te se tetiva procjenjuje kao uredna, parcijalno oštećena ili kao kompletna ruptura. (16)

Erozije su jedno od glavnih obilježja RA, njihova prisutnost u ranom artritisu ukazuje na agresivan tijek bolesti, a pokazale su se i kao mogući rizični čimbenik relapsa nakon ukidanja biološke terapije. (28, 29) U otkrivanju erozija UZV se pokazao osjetljivijim od konvencionalne radiografije, a osjetljivost mu je slična magnetnoj rezonanciji (u daljnjem tekstu MR). (28, 30, 31) Prema pregledu literature Szkudlarek i suradnika iz 2016. godine, za kvantifikaciju erozija korišteni su ili binarni ili različiti polukvantitativni bodovni sustavi, ovisno o preferencijama pojedinih autora. (28, 32–36) Prema Szkudlarek i suradnicima predložena je granična vrijednost (engl. „cut off“) od 2 mm za razgraničavanje erozije od normalne varijacije koštane površine, a predloženi ciljni zglobovi za procjenu erozija bili su MCP i MTP zglobovi, posebice 2. i 5. MCP i 5. MTP zglob. Erozije na 5. MTP zglobu pokazale su se vrlo specifičnima za RA. (28) Glava humerusa i prvi MTP zglob ne preporučuju se za procjenu erozija budući da često bivaju oštećeni u drugim bolestima poput gihta, ali i kod zdravih pojedinaca. (17) Postoje dva osnovna pristupa vezano za procjenu erozija. Prvi se temelji na mjerenju maksimalnog promjera erozije, no njegovo je glavno ograničenje to što ne postoji konsenzus za najmanju veličinu definitivne erozije, a s druge strane ne može se pokazati progresija jednom kada se dosegne najveći skor (obično promjer >4 mm). Drugi pristup se oslanja na brojenje erozija u zglobu, a glavno je ograničenje to što skor može pokazivati lažno poboljšanje kada se dvije erozije spoje u jednu veću. (17) Zayat i suradnici su predložili da se zglob podijeli na proksimalnu i distalnu površinu, svaka površina u četiri kvadranta, a svaki kvadrant u tri dijela te da se erozije ocjenjuju semikvantitativno. (36) U sistematskom pregledu literature vezano za strukturalna oštećenja u RA, radna skupina OMERACT-a je predložila da bi optimalno bilo evaluirati i broj i veličinu erozija. (37) Stoga je 2022. godine konačno predložen i novi bodovni sustav za bodovanje elementarnih oštećenja i strukturalnih promjena u RA, prema kojem se razlikuju četiri stupnja: intaktna kortikalna kost, jedna mala erozija (promjera ≤ 2 mm), jedna veća erozija (promjera >2 mm) te dvije velike erozije ili ≥ 3 erozije bez obzira na veličinu. (38)

Radna skupina OMERACT-a definirala je 2019. godine UZV obilježja i bodovni sustav za procjenu stanja hrskavice u RA bolesnika. (39) Hrskavicu je potrebno analizirati u ortogonalnoj projekciji (kut insonacije okomit na površinu hrskavice), zglob pozicionirati na takav način da je vidljiva najveća površina hrskavice te je potrebno pregledati cijelu dostupnu površinu hrskavice u longitudinalnoj i transverzalnoj ravnini. Optimizacija položaja zgloba i korištenje anatomskih koštanih orijentira nužno je kako bi se kontrolni pregled hrskavice vršio na istoj lokaciji. Uredna hrskavica je definirana kao homogena anehogena ili hipoehogena ehostruktura, paralelna s ehogenom površinom kosti, ograničena oštrim subhondralnim rubom, koja ima oštri vanjski rub kada se hrskavica gleda u ortogonalnoj projekciji. Oštećenje hrskavice definirano je kao zamućenje vanjskog ruba i/ili subhondralnog ruba kod insonacije u ortogonalnoj projekciji, fokalno ili difuzno stanjenje hijalinog hrskavičnog sloja te nepotpun ili potpun gubitak homogenosti ehostrukture. Definirana su tri stupnja oštećenja hrskavice: normalna hrskavica, hrskavica s minimalnim promjenama koje obuhvaćaju njezino fokalno stanjenje ili nepotpun gubitak te teške promjene koje se odnose na difuzno stanjenje ili potpun gubitak hrskavice. Korištenje ovog bodovnog sustava predlaže se prilikom procjene hrskavice na MCP zglobovima kod bolesnika s RA. (39)

Kao glavni izazov prilikom UZV procjene nameće se pitanje odabira minimalnog broja zglobova i tetiva za pregled. Budući da je pregled svih zglobova vremenski izuzetno zahtjevan, u literaturi su predlagani različiti reducirani bodovni sustavi. (17, 40–47) Broj zglobova trebao bi biti dovoljno velik da pruži točan odraz aktivnosti bolesti, a dovoljno malen da je pregled izvediv u što kraćem vremenu. (17) Primjerice, neki od najčešće korištenih reduciranih bodovnih sustava u istraživanjima su reducirani bodovni sustavi US12 te US7. Ipak, oba ova sustava imaju i svoje nedostatke. Glavni nedostatak US12 jest to što ne obuhvaća MTP zglobove stopala, dok US7 ne obuhvaća nijedan veliki zglob te analizira samo klinički dominantno zahvaćenu šaku, odnosno stopalo. Stoga u novije vrijeme pojedini autori predlažu individualizaciju prilikom UZV pregleda, na takav način da se u evaluaciju pridoda i jedan klinički simptomatski zglob izvan inicijalnoga bodovnog seta ili pak da se klasični US12 i US7 zamijene s dvanaest, odnosno, sedam klinički najzahvaćenijih zglobova. (22, 48, 49)

Osim bodovnih sustava koji obuhvaćaju samo UZV pregled zglobova i tetiva, istraživanja su rađena i na temu razvoja miješanih bodovnih sustava, koji osim UZV-a sadrže i određene kliničke i/ili laboratorijske komponente. Primjerice, Damjanov i suradnici su 2012. godine predstavili kompozitni Ultrasound Disease Activity Score (u daljnjem tekstu indeks US DAS) u kojem je broj bolnih zglobova u Disease Activity Score – 28 (u daljnjem tekstu DAS-28) zamijenjen PD rezultatom zglobova, a broj otečenih zglobova zamijenjen je sa sivom skalom effusion / hypertrophy (u daljnjem tekstu E/H) rezultatom. Nalaz na PD bodovan je u MCP, MTP i RC zglobovima semikvantitativno prema Szkudlarek i suradnicima. (33) Nalaz na sivoj skali E/H bodovan je binarno na MCP, PIP, radiokarpalnim (u daljnjem tekstu RC) zglobovima, laktovima, ramenima i koljenima. Granične vrijednosti za remisiju, nisku, srednju i visoku aktivnost bolesti postavljene su temeljem linearne korelacije indeksa US DAS i DAS-28. (44) Mandl i suradnici su 2013. godine formirali multimodalne indekse temeljene na DAS-28 i Simplified Disease Activity Index, u kojima je broj otečenih zglobova dopunjen ili zamijenjen zglobovima koji se na kliničkom pregledu nisu doimali otečenima‚ a UZV-om je utvrđen sinovitis na sivoj skali i/ili PD. (50) Salaffi i suradnici su 2018. godine predstavili kompozitni UltraSound-CLinical ARthritis Activity (u daljnjem tekstu US CLARA indeks), koji kombinira Recent-Onset Arthritis Disability questionnaire, broj bolnih zglobova (prema procjeni bolesnika) i UZV bodovanje. Obuhvaćeni su RC, 2. i 3. MCP i PIP zglobovi, a bodovani su semikvantitativno od 0 do 3 na PD i sivoj skali. Prisutnost ≥1 stupnja i na sivoj skali i PD smatrana je potvrdom UZV sinovitisa. Predložene su granične vrijednosti US CLARA indeksa za remisiju, nisku, srednju i visoku aktivnost bolesti. (51) De Agustin i suradnici su 2019. godine predstavili miješani kliničko-UZV indeks – UltraSound Activity Score (u daljnjem tekstu USAS), koji se sastoji od zbroja rezultata UZV pregleda, broja otečenih zglobova i CRP-a. USAS indeksom obuhvaćeni su RC zglobovi (zajedno s tetivama ekstenzora i fleksora), 2. i 3. MCP zglob, koljeno, tibiotalarni zglob (zajedno s tetivom tibialis posterior i peronealnim tetivama) te 2. i 5. MTP zglob, koji su bodovani na kvalitativnoj skali koju su predložili autori. (52)

Iako podatci iz literature ne pokazuju dodatnu vrijednost implementacije dijagnostičkog UZV-a u sklopu strategije T2T, u obzir treba uzeti činjenicu da su u provedenim istraživanjima klinički pregledi provođeni učestalije nego što je to uobičajeno u svakodnevnoj kliničkoj praksi. Dijagnostički UZV u praćenju bolesnika s RA neminovno pomaže u objektiviziranju aktivnosti bolesti zbog preciznije detekcije subkliničke aktivnosti bolesti te u razlučivanju između upalnog i neupalnog uzroka povišenih rezultata standardnih kliničkih indeksa kojima pratimo aktivnost bolesti. Problem u praksi predstavlja činjenica što je implementacija UZV-a u sklopu rutinskoga kliničkog pregleda kompleksna – primarno zbog razine edukacije i stručnosti primjene UZV-a koju to zahtijeva, ali i zbog ograničenih vremenskih normativa pregleda. UZV praćenje aktivnosti RA svoje bi mjesto primjene u svakodnevnoj praksi trebalo naći kod potrebe za brzom i objektivnom procjenom aktivnosti bolesti, osobito u klinički dvojbenim slučajevima kod zabilježenog porasta aktivnosti bolesti prema standardnim kliničkim indeksima, u probiru bolesnika s artralgijama ili nediferenciranim artritisom te posebice kod RA bolesnika u stabilnoj remisiji kod kojih se razmatra redukcija terapije.