Prema podatcima Hrvatskog registra za rak za 2018. godinu, u Republici Hrvatskoj incidencija raka dojke je 134,7/100.000 po grubim stopama i 94,4/100.000 po dobno standardiziranim stopama te je od raka dojke oboljelo 2845 žena. (3) U istoj godini umrlo je 789 bolesnica od raka dojke, mortalitet je 37,3/100.000 po grubim stopama te 21/100.000 po dobno standardiziranim stopama. (3)

Dijagnoza se postavlja na temelju kliničkog pregleda, radioloških pretraga i patohistološke potvrde bolesti iz materijala uzetog širokom iglom. Iznimno se dijagnoza može postaviti temeljem citološke punkcije (npr. papilarne intracistične promjene) (I, A).

Patohistološki nalaz materijala dobivenog biopsijom širokom iglom treba uključiti: mjesto biopsije, veličinu tumora prema radiološkom nalazu, broj i ukupnu dužinu primljenih cilindara, histološki tip tumora, nuklearni gradus, postotak i intenzitet imunohistokemijske obojenosti estrogenskih receptora (ER) i progesteronskih receptora (PR), HER2 (engl. human epidermal growth factor receptor) status određen metodom imunohistokemije uz dodatnu SISH (engl. silver in situ hybridization) u slučaju dvojbenog nalaza (score 2+), Ki-67 proliferacijski indeks te imunofenotip tumora i B kategoriju (I, A).

Patohistološki nalaz na operativnom materijalu treba uključiti: vrstu operativnog zahvata, veličinu uzorka tkiva dojke, broj i lokaciju svih tumora u uzorku tkiva dojke, histološki tip tumora, histološki gradus tumora, postotak neinvazivne komponente, status ER, PR i HER2 receptora, proliferacijski indeks Ki 67, prisutnost limfovaskularne i perineuralne invazije i imunofenotip tumora (I, A).

Ako je ER i PR nalaz na biopsiji širokom iglom negativan, nesiguran, ili ako nije učinjeno bojenje, analizu treba ponoviti. U slučaju nesuglasja nalaza, konačnim se nalazom smatra onaj iz operativnog materijala. HER2 status treba ponoviti i ukoliko je bio pozitivan na biopsiji širokom iglom kod invazivnih NOS (engl. non otherwise specified) tumora niskog gradusa, visokih vrijednosti ER i PR, te kod invazivnog mucinoznog, kribriformnog, tubularnog i adenoid-cističnog karcinoma koji su po definiciji HER2 negativni. (4–6) Također se mora navesti udaljenost invazivne i neinvazivne komponente od najbližeg reznog ruba (definirati o kojem je rubu riječ), tip limfadenektomije (biopsija limfnog čvora stražara ili disekcija aksile), ukupan broj izvađenih i pozitivnih limfnih čvorova, tip presadnice u limfnim čvorovima (makropresadnice, mikropresadnice, izolirane tumorske stanice), veličinu najvećeg metastatskog depozita u limfnom čvoru i eventualno nalaz proboja kapsule limfnog čvora te stadij bolesti pTN i patološki prognostički stadij. (4, 5)

Konačna patohistološka dijagnoza treba biti postavljena prema klasifikaciji Svjetske zdravstvene organizacije i TNM klasifikaciji (od engl. Tumor Node Metastasis). (7)

Nakon neoadjuvantnog liječenja na operativnom nalazu kod postojanja rezidualne bolesti potrebno je navesti sve parametre kao i kod primarno kirurški liječenog raka dojke uz određivanje stupnja rezidualne bolesti – RCB (od engl. Residual Cancer Burden). U slučaju RCB II ili III savjetuje se ponoviti ER, PR i HER2 status te Ki67 (8) (I, A).

Inicijalna obrada i određivanje stadija bolesti obuhvaća:

Za potvrdu maligne bolesti potrebno je učiniti biopsiju širokom iglom ili vakuumom potpomognutu biopsiju suspektne tvorbe pod kontrolom UZV-a, mamografije ili MR-a. Kod sumnje na postojanje multicentričnog ili multifokalnog tumora dojke potrebno je učiniti biopsiju najmanje dva tumora u različitim kvadrantima (multicentrični tumor) ili dva tumora u istom kvadrantu (multifokalni tumor) za dokaz bolesti. Citološka punkcija nije metoda izbora za postavljanje dijagnoze karcinoma dojke. Pri sumnji na presadnice u pazušne limfne čvorove, potrebno je učiniti biopsiju limfnog čvora pod UZV kontrolom, eventualno citološku punkciju. Ukoliko se planira neoadjuvantno liječenje, u bioptirane tvorbe dojke i/ili aksile potrebno je postaviti tkivni marker. (9) (I, A)

Pri klinički uznapredovalijim stadijima, u slučaju postojanja kliničkih simptoma ili laboratorijskih nalaza koji odstupaju od normale, mogu se dodati ostali dijagnostički postupci kako bi se utvrdila proširenost bolesti: kompjutorizirana tomografija (CT) pluća, trbuha i zdjelice te scintigrafija kostiju, u određenim slučajevima i PET CT (engl. Positron Emission Tomograpy). (10) (I, A)

Sa svim premenopauzalnim bolesnicama treba provesti razgovor o utjecaju sustavne terapije na plodnost. Sve pacijentice koje žele zatrudnjeti nakon završetka liječenja trebaju se javiti specijalistima za humanu reprodukciju (11) prije početka liječenja. (II, A)

Plan liječenja donosi se na multidisciplinarnom timu i temelji se na obilježjima bolesti, prediktivnim i prognostičkim čimbenicima te obilježjima i željama bolesnica.

Lokalna terapija uključuje kirurgiju i radioterapiju (RT).

Kirurško liječenje uključuje poštedne i radikalne zahvate. Prilikom poštednih zahvata (tumorektomija, segmentektomija i kvadrantektomija) u područje tumorskog ležišta treba postaviti titanske klipse, kako bi se obilježilo točno mjesto za radioterapijski „boost“. (12)

Zahvati kojima se potpuno odstranjuje tkivo dojke (mastektomija, mastektomija s očuvanjem kože, mastektomija s očuvanjem kože i bradavice), indicirani su kod multicentričnih tumora, nemogućnosti postizanja negativnog ruba nakon opetovanih resekcija, u slučaju prethodne RT dojke, nepovoljnog omjera veličine tumora i dojke, u nekim komorbiditetima kada je bolje izbjeći RT (npr. sklerodermija, eritemski sistemski lupus). Kod kirurškog zahvata može se odmah učiniti rekonstrukcija (primarna rekonstrukcija) ili se ista može učiniti naknadno (odgođena rekonstrukcija). Primarna rekonstrukcija ne preporučuje se kod inflamatornih karcinoma dojke. (12) (I, A)

Obvezno je resecirano tkivo orijentirati (koncima, bojom). Ukoliko je resecirano dodatno tkivo treba ga obilježiti koncima uz jasno navođenje prema kojem rubu je napravljena resekcija, kako bi se u patohistološkom nalazu moglo precizno izjasniti o statusu resekcijskih rubova. Negativnim reznim rubom za invazivni karcinom smatra se onaj bez boje na rubu, a za komponentu in situ onaj veći od 2 mm. Također je obvezna procjena stupnja proširenosti bolesti u pazušne limfne čvorove (I, A).

U klinički pozitivnih pazušnih limfnih čvorova često se inicijalno počinje s neoadjuvantnim liječenjem te se patohistološki dokazane metastatski promijenjene limfne čvorove treba obilježiti markerom prije početka liječenja. Disekcija pazuha (I./II. etaža) preporučuje se kod multicentričnih tumora, kod opsežne zahvaćenosti lifmnih čvorova aksile te kada se kod operativnog zahvata ne uspije diferencirati limfni čvor stražar. Ako je opsežna zahvaćenost prvih dviju etaža, potrebno je proširiti disekciju i na III. etažu (I, A).

Kod klinički negativnih limfnih čvorova preporučuje se učiniti biopsiju limfnog čvora stražara (engl. sentinel lymph node). Potreba za dodatnom disekcijom pazuha nakon provedene biopsije limfnog čvora stražara donosi se na multidisciplinarnom timu i generalno se temelji na broju pregledanih i udjelu pozitivnih limfnih čvorova i stupnja njihove zahvaćenosti tumorom. Visok omjer pozitivnih u odnosu na pregledane čvorove te perikapsularno širenje tumora u načelu predstavljaju indikaciju za disekciju pazuha. Adjuvantna lokoregionalna RT i sustavna terapija (indicirana prema obilježjima bolesti) postižu jednake stope lokoregionalne kontrole bolesti kod bolesnica s pozitivnim limfnim čvorom stražarom, te se disekcija pazuha u ovih bolesnica može izbjeći (III, A).

Ako radiološka obrada pokaže zahvaćenost limfnih čvorova pazuha, a pazuho je klinički negativno, savjetuje se učiniti biopsiju limfnog čvora stražara i obilježiti ga tkivnim markerom. Preporučuje se pozitivni limfni čvor obilježiti tkivnim markerom prije početka liječenja kako bi se nalaz lažno negativnih limfnih čvorova pri kirurškom stupnjevanju smanjio na minimum. Ukoliko se u bolesnica koje su provele neoadjuvantno liječenje nađu pozitivni čvorovi nakon biopsije limfnog čvora stražara, potrebno je operativni zahvat proširiti u disekciju pazuha. (10, 13) (III, A)

Adjuvantna radioterapija (RT) značajno smanjuje rizik lokalnog povrata bolesti i specifični mortalitet od raka dojke. (14, 15) Preporučuje se započeti RT unutar osam tjedana od operativnog zahvata. (I, A) Ukoliko je indicirana adjuvantna kemoterapija, RT se provodi četiri tjedna od završetka kemoterapije. Iznimno se RT može izostaviti u bolesnica visoke životne dobi s malim tumorima, povoljne biologije bolesti, uz odluku tima. (III, A)

Radioterapija je indicirana:

Danas se preferira hipofrakcionirana RT u gotovo svih bolesnica. (17, 18) Doze RT su od 42,5 Gy u 15–16 frakcija. Ako se primjenjuje standardno frakcioniranje doze su 46–50 Gy/23–25 frakcija. (19) (I, A) Nakon poštedne operacije dojke zrači se cijela dojka, potom se na ležište tumora primjenjuje dodatna doza zračenja (tzv. boost doza), u dozi od 10–16 Gy u 4–8 frakcija, osobito u bolesnica mlađih od 50 godina, kod tumora visokog gradusa, kod fokalno pozitivnih rubova, tumora većih od 3 cm, prisutne limfovaskularne invazije, prisutne ekstenzivne intraduktalne komponente, drugih rizičnih čimbenika vezanih uz povrat bolesti. (25) Radioterapija se može izostaviti u starijih bolesnica, s hormonski ovisnim tumorima niskog ili intermedijarnog gradusa i negativnim rubom većim od ≥2 mm, tumorima manjim od 3 cm. (20) Radioterapijske doze na prsnu stijenku (i rekonstruiranu dojku) su 45–50,4 Gy/25–28 frakcija. (19) (I, A) Akcelirana parcijalna RT (vanjskim izvorima zračenja ili brahiterapijom) značajno skraćuje trajanje adjuvantne RT (III, A). Koncept parcijalne RT temelji se na činjenici da se većina lokalnih povrata bolesti događa na mjestu tumorskog ležišta, što je i podloga apliciranju boosta na tumorsko ležište. Dosadašnji podatci o učinku parcijalne RT pokazuju niske stope lokalnog povrata bolesti. (21) Intraoperativna RT, koja se može provesti elektronima ili fotonima, pokazala je značajno više stope lokalnog povrata bolesti, osim u tumorima vrlo niskog rizika. (21) (III, B)

Ukoliko je provedeno neoadjuvantno liječenje, preporuke za provođenje adjuvantne RT su nekonzistentne i temelje se uglavnom na retrospektivnim i opservacijskim studijama jer prospektivne i randomizirane studije za sada nedostaju, a rezultate očekujemo. (III, B) Stoga je preporuka da se trebamo koristiti inicijalnim stadijem bolesti, prije početka neoadjuvantne sistemske terapije, kako bismo odredili polje zračenja u adjuvantnoj RT. (III, C)

Sustavno liječenje uključuje primjenu kemoterapije (KT), endokrine terapije (ET), imunoterapije te suportivno-simptomatske terapije. Odluka o vrsti sustavnog liječenja temelji se na stadiju i biologiji bolesti (imunofenotip tumora, gradus, Ki67 proliferacijskog indeksa, prisutnost/odsutnost perivaskularne i perineuralne invazije) te na obilježjima bolesnice (dob, opće stanje, komorbiditeti, želje bolesnice). Ako se provodilo neoadjuvantno liječenje, adjuvantni dio liječenja temelji se s jedne strane na inicijalnim obilježjima bolesti, ali i na postterapijskim obilježjima bolesti definiranima na patohistološkom nalazu nakon operacije. (I, A) Sustavno se liječenje treba započeti unutar šest tjedana od operativnog zahvata, a neoadjuvantno liječenje što prije, a najdulje četiri tjedna od postavljanja dijagnoze. (10)

Adjuvantna KT indicirana je u bolesnica s HER2 pozitivnim tumorima, trostruko negativnim tumorima, luminalnim tumorima visokog rizika i kod pozitivnih limfnih čvorova pazuha, jasno uvažavajući pri tome i veličinu primarnog tumora. Danas se kao standard primjenjuje kombinacija antraciklina i taksana (AC-T protokol) koji se u mlađih bolesnica ili u onih s agresivnijim oblikom bolesti primjenjuje u intenziviranoj formi (engl. dose dense) uz profilaktičku primjenu filgrastima ili pegfilgrastima. (I, A) U bolesnica s kardiološkim komorbiditetom savjetuju se tzv. neantraciklinski protokoli (TC protokol). Kemoterapija koja uključuje samo antracikline (četiri ciklusa EC, AC) rjeđe se primjenjuje, i to u visoko selektiranih bolesnica sa srednjim ili nižim rizikom od povrata bolesti. (10, 22, 23) (I, A)

U bolesnica s kardiovaskularnim rizicima potrebno je prije početka liječenja učiniti UZV srca i pregled kardiologa. (10, 23)

Neoadjuvantna KT indicirana je u liječenju lokalno uznapredovalog raka dojke, inflamatornog raka dojke, kod nepovoljnog odnosa veličine tumora i veličine dojke. Indicirana je također u operabilnih, trostruko negativnih i HER2 pozitivnih tumora koji su ≥ 2 cm, te kod luminalnog visokorizičnog raka dojke, kao i u tumora s inicijalno pozitivnim limfnim čvorovima pazuha, uz prethodnu raspravu na multidisciplinarnom timu. Neoadjuvantna KT uključuje kombinaciju antraciklina i taksana, osim iznimno kada komorbiditeti ili nuspojave ne dopuštaju njezinu primjenu. (10) (I, A)

U liječenju HER2-pozitivnih tumora dojke moguće je izostaviti antracikline te terapiju provesti dvojnom anti-HER2 terapijom te taksanom uz karboplatinu. (24) (I, A) Kod trostruko negativnog raka dojke dodavanje soli platine u neoadjuvantno liječenje nije standardna opcija, treba je razmotriti kod pomno izabranih bolesnica (BRCA [engl. breast cancer gene] mutacije ili deficijencija homologne rekombinancije) uz dogovor na multidisciplinarnom timu. (10) (I, A)

Kada se nakon neoadjuvantne terapije trostruko negativnog i visokorizičnog luminalnog B raka dojke ne postigne potpuni patološki odgovor, savjetuje se adjuvantno provesti KT kapecitabinom kroz 6–8 ciklusa. (25) (III, B) U ovom slučaju RT se primjenjuje sekvencijski s kapecitabinom, najčešće nakon kemoterapije kapecitabinom, osim u slučaju prisutnosti pozitivnih ili blizih rubova te visoke zahvaćenosti aksilarnih čvorova tumorom te posljedično veliku vjerojatnost ranoga lokoregionalnog recidiva bolesti, kada se savjetuje prvo ordinirati lokoregionalnu adjuvantnu RT. (10) (III, B)

Odluka o primjeni KT u luminalnih HER2-negativnih tumora donosi se na temelju ostalih čimbenika rizika i vodeći računa o koristi, kao i nuspojavama KT. Ako postoji mogućnost, u odluci o adjuvantnom liječenju kod graničnih slučajeva savjetuje se iskoristiti genske eseje za određivanje rizika povrata bolesti. (26–28) (I, A)

U bolesnica s HER2-pozitivnim rakom dojke indicirana je primjena anti-HER2 terapije bilo u sklopu adjuvantnog i/ili neoadjuvantnog liječenja u kombinaciji s KT.

U adjuvantnom liječenju primjenjuje se anti-HER2 terapija u trajanju od ukupno godine dana, a primjena započinje usporedno s taksanskim dijelom kemoterapijskog protokola. (10, 29, 30) (I, A) U ovisnosti o visini rizika povrata bolesti primjenjuje se trastuzumab ili kombinacija pertuzumaba i trastuzumaba u bolesnica s pozitivnim limfnim čvorovima. (31) (I, A) U bolesnica s malim HER2-pozitivnim rakom dojke (<2 cm), negativnim limfnim čvorovima pazuha i bez drugih rizičnih čimbenika savjetuje se izostaviti iz terapije antracikline i provesti liječenje adjuvantno kombinacijom paklitaksela i trastuzumaba. (32) (I, A) U iznimnim slučajevima (dob, komorbiditeti, odbijanje kemoterapije) moguće je provesti terapiju trastuzumabom uz ET. (10)

U neoadjuvantnom liječenju preporučuje se dvojna anti-HER2 terapija pertuzumabom i trastuzumabom paralelno s primjenom taksana. (33) (I, A) U slučaju postizanja potpunoga patološkog odgovora u bolesnica s inicijalno pozitivnim limfnim čvorovima preporučuje se dvojnu terapiju pertuzumabom i trastuzumabom nastaviti do ukupno godinu dana. (I, A) U ostalih bolesnica preporučuje se nastaviti adjuvantno liječenje samim trastuzumabom također do ukupno godinu dana. (34) U bolesnica u kojih nije postignut potpuni patološki odgovor preporučuje se adjuvantno liječenje trastuzumab-emtanzinom (T-DM1) do ukupno godinu dana anti-HER2 terapije. (35) (I, A)

Prije početka liječenja potrebno je učiniti ultrazvuk srca uz određivanje istisne frakcije lijeve klijetke, bolesnice klinički pratiti i pretragu ponavljati svaka tri do četiri mjeseca tijekom trajanja terapije. (I, A)

Adjuvantna ET indicirana je u liječenju svih tumora koji imaju izražene ER i PR bez obzira na razinu izraženosti. (10, 36, 37) (I, A) Odabir lijeka ovisi o riziku povrata bolesti, menopauzalnom statusu i komorbiditetima. Prije početka liječenja potrebno je točno definirati menopauzalni status. Postmenopauza se definira: kad je dob pacijentice ≥60 godina, kad je od zadnjeg menstrualnog ciklusa prošlo više od 12 mjeseci (bez utjecaja ikakve terapije – kemoterapije, tamoksifena, ovarijalne supresije), te kod kojih je učinjena obostrana ovarijektomija. Potrebno je, posebno u dvojbenim situacijama, inicijalno odrediti hormonski status – FSH (folikul-stimulirajući hormon), LH (luteinizirajući hormon) i estradiol, a za potpuno precizan status AMH (antimilerov hormon). (I, A)

U premenopauzalnih bolesnica s niskim rizikom povrata bolesti primjenjuje se tamoksifen kroz pet do deset godina uz redovito praćenje debljine endometrija i morfologije jajnika. (38) Tijekom primjene tamoksifena potrebno je svakih šest mjeseci obaviti kontrolni pregled ginekološkim ultrazvukom. Ukoliko bolesnice u tijeku navedenog liječenja postanu postmenopauzalne, tamoksifen se može zamijeniti aromataznim inhibitorom (AI) (anastrozol, letrozol, eksemestan). (39) (I, A)

U premenopauzalnih bolesnica s višim ili visokim rizikom povrata bolesti savjetuje se uvođenje u jatrogenu menopauzu bilo ovarijesalpingektomijom ili primjenom LHRH agonista (od engl. luteinising hormone release hormone) uz primjenu preferencijalno AI. (40–42) (I, A)

U postmenopauzalnih bolesnica preporučuje se primjena AI, ali i tamoksifena u slučaju kontraindikacija za AI ili teškog podnošenja istih. (39) Trajanje liječenja ovisi o riziku povrata bolesti te podnošenju terapije, uz preporuku o petogodišnjem liječenju u bolesnica s niskim i srednjim rizikom povrata bolesti te desetogodišnjim liječenjem u bolesnica s višim rizikom povrata bolesti (pozitivni limfni čvorovi i dobar omjer učinkovitosti i toksičnosti na individualnoj razini). Više je načina sekvencioniranja i odabira terapije: tamoksifen kroz dvije do tri godine, potom AI kroz dvije do tri godine do ukupno pet godina; AI kroz pet godina; kako u luminalnih karcinoma dojke postoji rizik kasnog povrata bolesti, moguće je provesti i produženu ET: pet godina tamoksifena, potom pet godina AI. Ukoliko je bolesnica i dalje premenopauzalna moguće je produžiti i ET tamoksifenom do ukupno deset godina. (10) (I, A) Uz početak liječenja inhibitorom aromataze potrebno je učiniti denzitometriju.

Neoadjuvantna ET može se primijeniti u postmenopauzalnih bolesnica visoke dobi, s komorbiditetima, u situacijama kada ne očekujemo korist od KT, a ne postoji mogućnost operativnog zahvata. Učinak ET je sporiji, te se ista savjetuje ordinirati najkraće šest mjeseci (individualna procjena potrebne duljine liječenja s većom vjerojatnošću dubljeg odgovora s duljim trajanjem liječenja). (I, A) Ovisno o učinku, treba je nastaviti do postizanja maksimalnog odgovora. (43)

Bifosfonati se savjetuju svim postmenopauzalnim bolesnicama, bez obzira na status hormonskih receptora, gradus, zahvaćenost limfnih čvorova pazuha te primjenu adjuvantne kemoterapije. Primjenjuju se paralelno s početkom ET, bilo svakih šest mjeseci tijekom tri godine, tijekom dvije godine svaka četiri mjeseca sa zolendroničnom kiselinom ili orlani ibadronat denvno kroz tri godine. Prije početka primjene potrebno je učiniti stomatološki pregled (+/– ortopan), denzitometriju, te prije svake aplikacije razinu kalcija, ureje i kreatinina. (44, 45) (II, A)

Izolirani lokalni recidiv liječi se kao novi primarni tumor s ciljem izlječenja koristeći lokalne metode liječenja (kirurgiju i RT) te sustavno liječenje, ovisno o biologiji i stadiju bolesti te ranije provedenom liječenju i vremenu proteklom od istog. (46) (I, A)

Ciljevi liječenja metastatske bolesti jesu održavanje kvalitete života, produženje vremena do progresije bolesti i ukupnog preživljenja, kontrola simptoma i sprječavanje komplikacija bolesti, poboljšanje općeg stanja bolesnice. (I, A)

Budući da je karcinom dojke heterogena bolest i biologija se može promijeniti u odnosu na primarni proces dojke, potrebno je kod postavljene dijagnoze metastatske bolesti učiniti biopsiju presadnica te odrediti status hormonskih i HER2 receptora. Preporučuje se također učiniti BRCA testiranje tzv. germline mutacija, u trostruko negativnog raka preporučuje se učiniti i PD-L1 testiranje, a kod luminalnog HER2-negativnog raka PIK3CA testiranje. (46) (I, A)

Kod liječenja hormonski ovisnih, HER2-negativnih tumora treba najprije eksplorirati ET, čak i kod visceralne metastatske bolesti. Kemoterapija se u ovih bolesnica indicira u slučaju visceralne krize i kad su ostale metode liječenja eksplorirane. (46) (I, A)

Odabir ET ovisi o menopauzalnom statusu, prethodno primijenjenoj terapiji te radi li se o primarnoj ili sekundarnoj endokrinoj rezistenciji.

Premenopauzalne bolesnice treba liječiti kao postmenopauzalne, a ako nisu u menopauzi savjetovati ovarijalnu supresiju ili ovarijektomiju. (I, A) Standardna prva linija liječenja za većinu luminalnih HER2-negativnih tumora uključuje kombinaciju CDK4/6 inhibitora u kombinaciji s ET, bilo s AI ili fulvestrantom. (I, A) U drugoj liniji preporučuje se ET koja nije ordinirana u prvoj liniji, sama ili u kombinaciji s CDK4/6 inhibitorom ako nije ordiniran u prvoj liniji. (47–59) (I, A) U postmenopauzalnih bolesnica s PIK3Cα mutacijom nakon progresije na CDK4/6 inhibitor savjetuje se liječenje alpelisibom u kombinaciji s fulvestrantom. (56, 60) (I, A) Nakon daljnje progresije razmotriti dalje opcije ET i eventualno primjenu everolimusa. (46) (III, B)

Kada se eksploriraju endokrino i anti-HER2 liječenje i njihove kombinacije, i ostane samo kemoterapija kao jedina terapijska opcija sustavnog liječenja, ista se ordinira sekvencijski kao monoterapija, vodeći računa o prethodno primljenim citostaticima, kumulativnim dozama te vremenu proteklom od eventualne adjuvantne primjene. (I, A)

U liječenju metastatskog trostruko negativnog raka dojke okosnica liječenja je i dalje kemoterapija. (I, A) U bolesnica u kojih je dokazana ekspresija PDL1 u ≥ 1% imunoloških stanica u tkivu tumora u prvoj liniji liječenja ili nakon progresije koja uslijedi nakon 12 mjeseci od adjuvantnog liječenja, savjetuje se primjena kombinacije nab-paklitaksela i atezolizumaba. (61–63) (I, A) U bolesnica u kojih je dokazana zametna BRCA mutacija, savjetuje se terapija PARP inihibitorima (talazoparibom, olaparibom), nakon primjene kombinacije CDK4/6 i ET kod luminalnih tumora te u prvoj liniji terapije kod trostruko negativnih tumora. (64–67) (I, A)

Primjena sacituzumab govitekana u liječenju trostruko negativnog raka dojke, ukoliko je dostupan, savjetuje se u bolesnica s refraktornom metastatskom bolešću. (68) (III, B)

U svih HER2-pozitivnih bolesnica treba u liječenje uključiti anti-HER terapiju. (I, A) U prvoj liniji se preporučuje aplicirati kombinaciju pertuzumaba, trastuzumaba i taksana (docetaksel, paklitaksel). (46, 69) (I, A) Taksani se mogu nakon određenog broja ciklusa te ovisno o opsegu bolesti i podnošenju terapije i izostaviti (učinak postignut u prosjeku sa šest ciklusa docetaksela, bez dodatnog učinka naknadnih ciklusa). U liječenju luminalnih HER2-pozitivnih karcinoma može se uz pertuzumab/trastuzumab dodati i ET, posebice u terapiji održavanja. (46) (I, A) Za sada optimalno trajanje i sekvencioniranje nije definirano, ali se savjetuje primjena anti-HER2 terapije do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. U drugoj liniji zasad se primjenjuje trastuzumab emtanzin, međutim, temeljem rezultata najnovijih istraživanja optimalno bi bilo primijeniti trastuzumab derukstekan. (46, 70, 71) (I, A) U trećoj liniji se savjetuje trastuzumab derukstekan, ako ga pacijentica nije primila u drugoj liniji, ili TDM1 ako je primila trastuzumab derukstekan. (72) (III, A) U slučaju progresije HER2-pozitivne bolesti u mozak savjetuje se upotreba tukatiniba u kombinaciji s trastuzumabom i kapecitabinom. (73) (III, A) Inače, savjetuje se kontinuirana anti-HER2 blokada u kombinaciji s nekim drugim lijekovima ovisno o tome što je bolesnica primila ranije i što je od navedenih lijekova dostupno (trastuzumab nakon progresije u prvoj liniji, TDM1, neratinib, lapatinib, tukatinib, trastuzumabderukstekan. (46)

U bolesnica s koštanim presadnicama indicirana je terapija bisfosfonatima ili denosumabom te palijativna RT koja se primjenjuje kod bolnih koštanih presadnica ili prijeteće frakture. (9) (I, A)

Praćenje bolesnica podrazumijeva klinički pregled dojki uz detaljnu anamnezu i praćenje simptoma i nuspojava terapije, koje treba napraviti svaka tri do četiri mjeseca tijekom prve dvije godine (svakih šest mjeseci kod tumora niskog rizika), potom svakih šest mjeseci do ukupno pet godina, potom jednom godišnje, uz prilagodbe kontrola ovisno o riziku. (I, A)

Redovnu godišnju mamografiju (s tomosintezom) savjetuje se učiniti bolesnici starijoj od 35 godina sa zdravom drugom dojkom ili nakon poštednoga kiruškog zahvata. U slučaju gustoga žljezdanog tkiva ili preboljeloga lobularnog invazivnog karcinoma savjetuje se učiniti i komplementarni UZV dojki. Ako je bolesnica mlađa od 35 godina, tada se savjetuje učiniti UZV dojki jednom godišnje, a umjesto mamografije godišnji MR dojki (svakih šest mjeseci naizmjenično). (I, A) Nakon obostrane mastektomije (s rekonstrukcijom ili bez rekonstrukcije) nije potrebno raditi rutinske radiološke pretrage osim u slučaju kliničke sumnje na recidiv, kada se može učiniti UZV ili MR prednje torakalne stijenke. (80) (I, A) Nakon preboljenoga invazivnog karcinoma dojke kod muškaraca u slučaju ginekomastije treba raditi mamografiju zdrave dojke jednom godišnje, a UZV pregled kod nejasnih nalaza mamografije ili simptomatskih bolesnika. (I, A)

Denzitometrija se savjetuje u bolesnica na ET jednom u dvije do tri godine, a u slučaju osteoporoze prema preporuci endokrinologa. Ostale se dijagnostičke postupke ne preporučuje provoditi rutinski, već prema procjeni ordinarijusa ovisno o eventualnim simptomima i/ili odstupanjima u nalazima. U okviru praćenja preporučuje se bolesnice potaknuti na promjenu životnog stila u smislu redovite tjelovježbe i primjene zdrave prehrane s ciljem očuvanja ili postizanja optimalne tjelesne mase. U bolesnica s neželjenim posljedicama lokalnog liječenja savjetuje se konzultacija fizijatra.

U žena koje nakon adjuvantnog liječenja planiraju trudnoću savjetuje se začeće nakon minimalno 18–24 mjeseca po završetku liječenja. (I, A)

U bolesnica s diseminiranom bolesti potrebno je praćenje simptoma bolesti i nuspojava terapije te kontrola učinkovitosti terapije (obično se provodi svaka dva do tri mjeseca, po potrebi češće). Redovita kontrolna obrada obično uključuje radiološke pretrage (CT toraksa, abdomena i zdjelice te scintigrafija kostiju, po mogućnosti istom metodom, te određivanje tumorskih biljega Ca15-3 i CEA. (I, A) Prije primjene bifosfonata treba učiniti inicijalni stomatološki pregled, redovito pratiti funkciju bubrega i razinu kalcija.

U bolesnica s metastatskom bolešću u sklopu evaluacije stanja potrebno je pravodobno uključiti palijativnu skrb i simptomatsko-suportivnu terapiju, kao i psihoonkološku skrb.